Zespół długiego QT, zespół Brugadów i choroba układu przewodzącego są powiązane z pojedynczą mutacją kanału sodowego

Funkcja 12 dodatnich ładunków w 53-resztowym sprzężeniu międzyosobniczym III / IV kanału mięśnia sercowego Na + jest niejasna. Zidentyfikowaliśmy rodzinę czterech pokoleń, w tym 17 nosicieli genów z długim zespołem QT, zespołem Brugadów i chorobą układu przewodzenia z delecją lizyny 1500 (. K1500) w łączniku. Trzech członków rodziny zmarło nagle. Zbadaliśmy funkcjonalne konsekwencje tej mutacji przez pomiar całych i jednokanałowych prądów w komórkach 293-EBNA wyrażających dziki i zmutowany kanał K1500. Mutacja zmieniła V1 / 2h. do bardziej ujemnych potencjałów błony i zwiększonej wartości kh zgodnej z redukcją wartościowości inaktywacji o 1. Zmiana w h. było wynikiem wzrostu szybkości inaktywacji w stanie zamkniętym (11-krotnie przy ~ 100 mV). V1 / 2m przesunięto do bardziej dodatnich potencjałów, a km podwoiło się w mutancie. K1500. Aby określić, czy delecja ładunku dodatniego była podstawą zmian bramkowania, przeprowadziliśmy mutacje K1500Q i K1500E (zmiana ładunku, odpowiednio. i. 2). W przypadku obu mutacji V1 / 2h przesunięto z powrotem w kierunku kontroli; jednakże V1 / 2m stopniowo zmienia się na bardziej pozytywne potencjały. Późny składnik prądu Na + zwiększono w zmutowanym kanale. K1500. Zmiany te mogą wyjaśniać fenotyp złożony w tym pokrewieństwie i wskazują na istotną rolę łącznika III / IV w aktywacji kanału. Wprowadzenie Wewnętrzny prąd Na + podtrzymuje propagację w przedsionku, komorze i systemie His-Purkinjego. Mutacje w kanale Na + serca. gen podjednostkowy NaV 1.5 był związany z widmem klinicznych zaburzeń rytmu, w tym długiego zespołu QT, typu 3 (LQT3), zespołu Brugadów i postępującej choroby układu przewodzenia serca (PCL) (1-3). Kanał Na + typu dzikiego zwykle otwiera się raz lub dwa razy podczas depolaryzacji, a następnie przechodzi w stan szybko dezaktywowanej, rzadko powracając do stanu otwartego podczas utrzymywania depolaryzacji. W LQT3 stan nieaktywny ulega destabilizacji, a późny powrót do stanu otwartego jest częstszy (4). Ten późny składnik prądu wewnętrznego przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego i odstęp QT na elektrokardiogramie powierzchniowym (EKG) i zwiększa prawdopodobieństwo spontanicznego oscylowania potencjału błonowego. Mutacje LQT3 mają tendencję do skupiania się wokół łącznika międzyjęzykowego III / IV, sąsiednich segmentów domen III i IV oraz końca karboksylowego (5). Mutacje zmniejszające natężenie prądu Na + prowadzą do zespołu Brugadów i PCCD (2, 6, 7). Mutacje związane z syndromem Brugadów wyolbrzymiają normalny gradient potencjału nasierdziowego do endokardialnego, który jest najbardziej widoczny u podstawy prawej komory. Powstała heterogeniczność repolaryzacji powoduje podniesienie odcinka ST w prawych odprowadzeniach przedsercowych i ponowne wejście do fazy 2 (8). Zaburzenie przewodzenia jest częścią tego zespołu, ponieważ odstęp HV jest często przedłużany (9). W jedynej mutacji PCCD, która została wyrażona funkcjonalnie, konkurencyjne działania bramkujące powodują spowolnienie przewodzenia bez zmian fal ST-T charakterystycznych dla zespołu Brugadów (10). Ostatnie badania sugerują znaczące nakładanie się fenotypu (11, 12). Osoby z tą samą mutacją mogą mieć fenotyp LQT3 lub Brugada. Podawanie leków blokujących kanał Na + pacjentom z LQT3 może przyspieszyć zmiany EKG charakterystyczne dla zespołu Brugadów (13). Zidentyfikowaliśmy pokolenie czterech pokoleń, w tym 17 nosicieli genów i cztery przypadki nagłej śmierci. Członkowie rodziny mieli wszystkie trzy fenotypy: LQT3, zespół Brugadów i powszechne, głębokie zaburzenia układu przewodzenia, w tym w regionie sino-przedsionkowym. Osoby dotknięte chorobą miały pojedynczą delecję aminokwasu, K1500, w łączniku międzyjęzykowym III / IV. Mutacja missens w tym samym miejscu, K1500N, została uznana za niepatogenną (14). Reszta K1500 jest jednym z 12 dodatnio naładowanych aminokwasów w 53-resztowym łączniku międzyjęzykowym III / IV. Pięć ujemnych ładunków jest również obecnych w łączniku. Ta gęstość ładunku jest podobna do gęstości w segmencie S4 każdej homologicznej domeny, regionie kanału krytycznym dla bramkowania aktywacyjnego. K1500 tworzy część helikalnie ustrukturyzowanego obszaru bramy inaktywacji (15). K1500 ma tylko pięć reszt z reszty lizyny w mutacji związanej z LQT3. KPQ. Bardziej powszechne zakłócenie funkcjonalne w mutacji K1500 (dalej określane jako. 1500) w porównaniu z delecją trzech reszt. KPQ sugeruje funkcjonalną ważną rolę K1500. Ta reszta również stanowi część sekwencji najwyższej zgodności dla zależnej od kinazy białkowej C. (Zależnej od PKC) fosforylacji kanału Na +
[przypisy: najlepsza odzywka do rzes, goździki właściwości lecznicze, łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów ]
[przypisy: łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów, najlepsza odzywka do rzes, masaż leczniczy kręgosłupa ]