Zespół długiego QT, zespół Brugadów i choroba układu przewodzącego są powiązane z pojedynczą mutacją kanału sodowego ad 8

Postęp wzdłuż szlaku aktywacji zwiększa powinowactwo bramki inaktywacji dla jej receptora. Wydaje się, że mutacja 1500 oddziela tę zależność. Z powodu zmniejszonej zależności napięciowej i dodatniego przesunięcia napięcia aktywacji można oczekiwać spadku szybkości dezaktywacji. Zamiast tego zaobserwowaliśmy wzrost zarówno inaktywacji w stanie zamkniętym, jak i w stanie otwartym. Podwójna mutacja w analogicznej pozycji w mięśniu szkieletowym Na +, KK1317 / 18NN, dała jakościowo inny wynik. V1 / 2m i V1 / 2h zostały przesunięte do potencjałów depolaryzowanych (29). Związek z innymi mutacjami na kanale Na + serca. Kanał Na +. mutacje podjednostkowe związane z LQTS mają stereotypowy efekt funkcjonalny: zwiększony jest późny składnik prądu Na +. Najczęstszą wadą bramkowania była destabilizacja stanu inaktywacji, prowadząca do przejścia do stanu otwartego w późnym okresie; Innym defektem, który może wystąpić, jest brak inaktywacji, powodujący wybuchy otwarcia (4). Mniej powszechnym mechanizmem było przedłużenie jednokanałowego czasu otwartego (30). Funkcjonalna konsekwencja delecji K1500 jest bardziej złożona. Ustabilizował stan szybkiej inaktywacji. Z drugiej strony wzmocniono przejścia z innych stanów do stanu kanału związanego z niepowodzeniem inaktywacji (wyładowania) lub odwracalnością inaktywacji (izolowane krótkie otwory). Może się zdarzyć, że zwiększony stopień przejścia do stanu inaktywacji znacznie przewyższa równoległy wzrost szybkości przejścia z tego stanu. Zmiany w funkcji kanału Na +, które skutkują zespołem Brugadów i / lub postępującą chorobą układu przewodzenia, są również złożone, a w niektórych przypadkach kontrowersyjne. Niektóre mutacje są związane z przedwczesnymi kodonami stop, co powoduje syntezę niefunkcjonalnych białek. Gdy badano niektóre mutacje, np. R1232W / T1620M w oocytach żabich, obserwowano względnie subtelne zmiany w bramkowaniu, które raczej nie prowadziły do znacznego zmniejszenia prądu Na + (2). Zmiany bramkowania wynikające z różnic temperatur lub. modulacja podjednostkowa nie była zgodna dla tej samej mutacji badanej w różnych laboratoriach (31, 32). Badania przeprowadzone przez Chahine i współpracowników sugerują, że posttranslacyjne przetwarzanie kanału Na + jest inne w oocytach i komórkach ssaków. Ich badania wykazały, że niepowodzenie handlu białkiem kanałowym może być ważną podstawą redukcji prądu Na + (6). Nasze wyniki z delecją K1500 są podobne do obserwowanych w przypadku mutacji w innych domenach cytoplazmatycznych. Bezzina i in. opisali krewni z LQTS i zespołem Brugadów związanym z wstawieniem reszty asparaginianowej w końcu karboksylowym. podjednostka (1795insD) (33). W przypadku ekspresji w oocytach żabich mutacja była związana z ujemnym przesunięciem 7,3-mV w V1 / 2h i 8,1-mV dodatnim przesunięciem w V1 / 2m. W przypadku ekspresji w komórkach ssaków mutacja 1795insD była związana tylko ze zmianą w bramkowaniu inaktywacyjnym. Wan i in. opisali pozytywne przesunięcie 6,2 mV w V1 / 2m, zmniejszenie o 1,5 mV w km i przesunięcie negatywne o wartości 8,8 mV w V1 / 2h w mutacji związanej z syndromem Brugada, L567Q (32). Mutacja ta znajduje się również w I / II cytoplazmatycznej linkerze międzytomenowym. Te badania i nasza własna delecja K1500 sugerują, że linkery cytoplazmatyczne odgrywają ważną rolę w aktywacji. Nasze badanie jest szczególnie godne uwagi, ponieważ wszystkie trzy mutacje,. 1500, K1500E i K1500Q, wiążą się ze znacznym zmniejszeniem zależności aktywacji od napięcia. W przypadku mutacji K1500E współczynnik nachylenia aktywacji jest prawie podwojony. Mutacje w S4, regionie krytycznym w aktywacji, są zwykle związane tylko z równoległymi przesunięciami w zależności od aktywacji. Pacjenci z innymi mutacjami związanymi z zespołem Brugadów są wrażliwi na blokery kanałów Na +, częściowo dlatego, że przesunięcie hiperpolaryzacji w dostępności kanału Na + powoduje utratę dostępności kanału. Obserwowaliśmy również podobną wrażliwość na flekainid u niektórych pacjentów z mutacją. K1500. Wstępna analiza sugeruje, że delecja K1500 w kanale Na + zwiększa frakcyjny blok toniczny w kanale Na + przez flekainid w porównaniu z kanałem typu dzikiego. Viswanathan i in. odnotowano podobne wzmocnienie bloku tonikowego przez flekainid mutacji w kanale Na + 1795insD i. KPQ (34). Im większy blok toniczny, tym bardziej podatne na flekainid osoby dotknięte chorobą, nawet przy niskich częstości akcji serca. Ważne jest, aby przeanalizować funkcjonalny efekt związanych z chorobą mutacji kanału Na +, pomimo ich dużej liczby Mutacje powodują choroby tylko wtedy, gdy wpływają na funkcjonalnie ważne domeny białka kanału. Pomagają one w identyfikacji domen kandydujących do badań nad strukturą i funkcją tego stosunkowo dużego białka. Podziękowania Pragniemy wyrazić naszą wdzięczność dla Dianne Mangum za przygotowanie manuskryptu. Zostało to wsparte przez grant NIH RO HL 67145-02. Przypisy Patrz odnośny komentarz od strony 1075. Konflikt interesów: nie stwierdzono konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: progresywna choroba układu przewodzenia serca (PCCD); długi zespół QT, typ 3 (LQT3); elektrokardiogram (EKG); zależna od PKC kinaza białkowa (zależna od PKC); długi zespół QT (LQTS); migotanie komór (VF); prawa komora (RV).
[przypisy: koszt rezonansu magnetycznego, czarna porzeczka odmiany, masaż nuru na czym polega ]
[patrz też: kimura chwyt, łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów, najlepsza odzywka do rzes ]