Zespół długiego QT, zespół Brugadów i choroba układu przewodzącego są powiązane z pojedynczą mutacją kanału sodowego ad 7

Liczby kanałów w plastrze, oszacowane na podstawie nagrań uzyskanych przy niskim zysku, wynosiły 14 (typ dziki) i 16 (. 1500). Te oszacowania znajdują się na dolnym limicie, ponieważ prawdopodobieństwo, że kanał otworzy się podczas próby, jest zawsze mniejsze niż 1. Początkowy prąd skierowany do wewnątrz nasyca wzmacniacz i został obcięty, jak pokazano na rys. 7, d i e. Pod koniec czasów (operacyjnie definiowane jako t> 20 ms), prądy składające się z izolowanych krótkich otworów oraz wybuchów otworów są oczywiste dla obu typów komórek. Jednak średni prąd w najniższym śladzie wskazał, że późny prąd jest znacznie większy u mutanta 1500. Podobne wyniki uzyskano w trzech innych plastrach. Potwierdza to wzmocnienie późnego składnika prądu Na + w zmutowanym kanale 1500. Dyskusja Przeanalizowaliśmy funkcjonalne efekty delecji dodatnio naładowanej reszty lizyny w pozycji 1500 w łączniku międzyjęzykowym III / IV kanału Na +. podjednostka. Byliśmy szczególnie zainteresowani tą mutacją ze względu na liczne efekty fenotypowe obserwowane w nosicielach genów w dotkniętej chorobą rodzinie. Podczas gdy delecja trzech aminokwasów sąsiedniej sekwencji KPQ była związana tylko z LQTS, delecja K1500 miała również zaburzenia przewodzenia jako główna cecha fenotypowa. EKG zaobserwowane w rodzinie sugerują zaburzenia przewodzenia na kilku poziomach. Nasze wyniki mogą wyjaśniać obserwowane fenotypy: (a) Stopień inaktywacji stanu zamkniętego został zwiększony ponad dziesięciokrotnie, co spowodowało wyraźne zmniejszenie dostępności kanału Na + przy normalnym potencjale spoczynkowym komórek sercowych. Stopień dezaktywacji stanu otwartego również został zwiększony, ale w mniejszym stopniu. Redukcja prądu Na + była wystarczająca, aby uwzględnić zespół Brugadów i zaburzenie przewodzenia w obszarach połączonych węzłów zatokowo-wargowych. (b) Późny składnik prądu Na + wynikający z powrotu ze stanu inaktywowanego jest prawie trzykrotnie zwiększony w zmutowanym materiale 1500. Ten późny składnik prądu Na + wydłużyłby czas trwania potencjału czynnościowego i odstęp QT na powierzchni EKG oraz zwiększył dostępność prądów wewnętrznych (głównie Ca2 +) wymaganych do wywołania wczesnych i opóźnionych depolaryzacji. Dodatkowe mutacje w pozycji 1500 rzucają światło na funkcję łącznika między domenami w bramkowaniu kanałów. Zaznaczone ujemne przesunięcie w V1 / 2h i zmniejszenie wartościowości odpowiadające utracie 1. O sugerowało działanie elektrostatyczne K1500 na dezaktywację kanału. Aby wyjaśnić taką rolę, wykonaliśmy dwie dodatkowe mutacje: K1500E, w której ładunek w pozycji 1500 jest zmniejszony o 2 ° O, oraz K1500Q, w którym ładunek w pozycji 1500 jest zmniejszony o 1. O. W przypadku obu tych mutacji została zachowana całkowita liczba reszt w łączniku międzyjęzykowym III / IV. Ku naszemu zaskoczeniu, V1 / 2h został przesunięty z powrotem w kierunku wartości kontrolnej z mutacjami K1500E i K1500Q. Sugeruje to, że może to być zmniejszenie liczby pozostałości w segmencie, które stanowią dużą ujemną zmianę w V1 / 2h. Ta możliwość została potwierdzona przez eksperymenty pokazujące podobne negatywne przesunięcie z mutantem. K1499. Jednak delecja reszt w tym regionie cząsteczki może nie być równoważna. K1499 i K1500 są zawarte w strukturalnym. -Helowym segmencie łącznika (15). Usunięcie K1499 lub K1500 może zmniejszyć rozszerzoną konformację a-helikalną i zwiększyć ruchliwość bramki. Delecja 3-resztowa KPQ nie wiązała się ze znaczącym przesunięciem w V1 / 2h (28). Te pozostałości są położone 5. do. -helikalnego segmentu. Podczas gdy nie zaobserwowaliśmy związku między ładunkiem w pozycji 1500 a V1 / 2h, zaobserwowano korelację z parametrami aktywacji V1 / 2m i km. V1 / 2m przesunięto do progresywnie większych potencjałów dodatnich, gdy ładunek zmniejszono o ° i 2 °. Zależność napięciowa aktywacji została znacznie zmniejszona. Sugerowało to oddziaływanie elektrostatyczne między ładunkiem w pozycji 1500 a czujnikiem (czujnikami) napięcia aktywacyjnego w naładowanych resztach S4 każdej domeny. Podczas aktywacji segmenty S4 obracają się na zewnątrz. Odpychanie pomiędzy K1500 a ładunkami dodatnimi rdzenia S4 może ułatwić obrót S4 na zewnątrz w momencie rozpoczęcia aktywacji. Zmniejszenie obciążenia K1500 zmniejszyłoby to ułatwienie. Mutacja komplementarna w pozycji 1500 i koniec cytoplazmatyczny S4 mogą wyjaśnić taki efekt. W kanale Na + typu dzikiego sprzężona jest aktywacja i dezaktywacja. Modele sprzężenia sugerują, że zmiany konformacyjne związane z aktywacją, np. Ruchy S4 na zewnątrz, modulują receptor dla bramki inaktywacji
[hasła pokrewne: najlepsza odzywka do rzes, kimura chwyt, łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów ]
[hasła pokrewne: ankos zapasy warszawa, trening pod sztuki walki, techniki mma ]