Zespół długiego QT, zespół Brugadów i choroba układu przewodzącego są powiązane z pojedynczą mutacją kanału sodowego ad 5

Związek w kształcie dzwonu między stałą czasową typu dzikiego a V był podobny do obserwowanego przez innych w tych komórkach (24). Stała czasowa a, jest mała przy ~ 140 mV i osiąga względne maksimum przy ~ 80 mV; zmiana dynamiczna. 80 /. 140 wynosiła 2,9. Zależność napięć od. dla mutanta 1500 był znacznie mniejszy. Dynamiczna zmiana wyniosła tylko 1,3. Rycina 4Na + prądy podczas stymulacji pulsem pulsacyjnym w zmutowanych typach dzikiego i 150000 kanałach Na +. Pociągi z 40-ms impulsów zostały zastosowane z potencjału trzymania wynoszącego. 100 mV do potencjału testowego. 20 mV. (a) Znormalizowane prądy są wykreślane na podstawie liczby impulsów. Odstęp między impulsami wynosił 50 ms (długość cyklu 90 ms). Dane pochodzą z czterech eksperymentów z kanałem typu dzikiego i dziesięciu z mutantem 1500. (b) Prądy otrzymane dla zmutowanego kanału 1500 przy użyciu impulsów 40 ms. (c) Wyniki jednego z czterech dodatkowych doświadczeń z mutantem 1500 przy użyciu impulsów 100 ms z 50-ms interwałami odzyskiwania (długość cyklu 150 ms). P1, pierwszy impuls pociągu; P40, 40-ty puls pociągu. Rycina 5 Zależność napięcia od inaktywacji kanału Na +. (a) Stałe czasowe inaktywacji uzyskano z protokołem kondycjonowania i impulsów testowych i wykreślono przeciw napięciu kondycjonującemu (n = 6. 8 dla hH1; n = 3. 9 dla 1500). Przy potencjałach A 140, A 120 i A 100 mV, kondycjonowanie przeprowadzono pociągami dwudziestu 40-ms impulsów do a 20 mV, a następnie 20-ms impulsami testowymi. Przy potencjałach 90, 80, 70 i 60 mV, pojedynczy impuls kondycjonujący poprzedzał każdy impuls testowy. (b) Faza relaksacji prądu Na + była dopasowana do pojedynczej funkcji wykładniczej i wykreślona względem potencjału testowego (n = 10 dla hH1; n = 11 dla 1500). Oba pomiary pokazują zmniejszenie zależnej od napięcia inaktywacji w zmutowanych kanałach 1500. Relaks makrosko- powego prądu zapewnia kolejną miarę inaktywacji kanału. Przy potencjałach ujemnych do około 40 mV, pierwszy rozkład opóźnienia, czas dezaktywacji i inaktywacji wpływa na relaksację prądu makroskopowego (25, 26). Przy potencjałach dodatnich do. 20 mV, relaksacja makroskopowa odzwierciedla szybkość inaktywacji. Jak pokazuje fig. 5b, całkowita szybkość inaktywacji jest mniej zależna od napięcia u mutanta 1500 niż w typie dzikim. Chociaż szybkość inaktywacji jest szybsza w 1500 przy hiperpolaryzowanych potencjałach, istnieje przepuszczalność przy ~ 40 mV, przy szybkości relaksacji typu dzikiego przekraczającej szybkość relaksacji mutanta 1500. Kinetyka inaktywacji musi uwzględniać obserwację, że. jest mniejsza w 1500 przy potencjałach dodatnich do. 120 mV, ale h. jest mały. Sugeruje to, że mutacja musi być związana ze znacznym wzrostem częstości początkowej inaktywacji makroskopowej. Stałe szybkości dezaktywacji ah i ah są związane z. i H. według następujących relacji:. = / (. H +. H); h. =. h / (. h +. h). Z pomiarów. i h ., oszacowaliśmy. h i. h. Podczas gdy szybkość odzysku z inaktywacji, AH, była podobna w kanale typu dzikiego i 1500 (odpowiednio 80 / s i 61 / s), ah zwiększono 11-krotnie w mutancie. Znaczący wzrost początkowej inaktywacji u mutanta 1500 i zmniejszenie współczynnika nachylenia (równoważne z utratą jednego ładunku elektronicznego,.) Sugerowały, że K1500 odgrywa kluczową rolę w dezaktywacji kanału. Zgodnie z aktualnymi modelami bramkowania kanału Na + aktywacja jest związana z 12-o zewnętrznym ruchem dodatnich ładunków z S4 (27). Łącznik międzyjęzykowy III / IV przesuwa się w por, aby zamknąć kanał. Dodatnie ładunki w łączniku III / IV mogą tworzyć siły odpychające z ładunkami podobnymi do tych w S4, gdy kanał jest zamknięty i we wczesnej fazie aktywacji. Opóźniony ruch na zewnątrz inaktywacji pozwoliłby na dopływ Na + i zamknięcie kanału opóźniającego. W przeciwnym razie niemal natychmiastowe zamknięcie kanału spowodowałoby mały mierzalny prąd. Im szybciej inaktywacja w 1500 r. (Utrata jednego ładunku dodatniego) byłby zgodny z tym modelem. Aby przetestować tę hipotezę, przeprowadziliśmy mutację K1500E, powodując zmianę ładunku .2. Interdomenowy model odpychania III / IV S4 mógłby przewidywać jeszcze szybszą inaktywację mutanta K1500E. Parametry bramkowania dla typu dzikiego, K1500 i K1500E podsumowano na Figurze 6. Mutacja K1500E przesunęła V1 / 2h z powrotem w kierunku kontrolnym. Jednakże nastąpiło dalsze przesunięcie V-1 / 2m o 10 mV do -34,3. 0,9 mV. Substytucja ładunku ma bardziej przewidywalny wpływ na aktywację niż na inaktywację. Wyniki sugerują, że negatywne przesunięcie w V1 / 2h i szybsza inaktywacja mutanta 1500 może wynikać albo ze zmniejszenia długości międzyłańcuchowego łącznika III / IV, albo ze zmiany sprzężenia aktywacji-inaktywacji.
[podobne: dieta przyspieszająca metabolizm jadłospis, trening pod sztuki walki, czarna porzeczka odmiany ]
[przypisy: nr na pogotowie ratunkowe, ciasto z truskawkami moje wypieki, czarna porzeczka odmiany ]