Transport i wykrywanie glukozy w utrzymaniu homeostazy glukozy i harmonii metabolicznej ad 8

Tak więc w tym modelu tkanka tłuszczowa musi komunikować się poprzez zmianę jakiegoś innego hormonu, ścieżki nerwowej lub substratu. Jak wspomniano powyżej, niedawno zidentyfikowano RBP4 jako nową adipokinę, która przyczynia się do oporności na insulinę u myszy AG4KO. Mechanizm, poprzez który zmniejszony strumień glukozy przekłada się na zwiększone wydzielanie RBP4, pozostaje przedmiotem badań. Jednakże, nawet u normalnych myszy, farmakologicznie lub genetycznie zwiększający się poziom RBP4 w surowicy upośledza sygnalizację insuliny w mięśniach i zwiększa poziom fosfoenolopirogronianu poprzez indukowanie ekspresji cytozolowej fosfoenolopirogronianowej karboksynazyny (PEPCK) w wątrobie, powodując ogólnoustrojową oporność na insulinę (20). Co ciekawe, poziomy RBP4 w surowicy są podwyższone u otyłych opornych na insulinę i osób z cukrzycą typu 2, a wielkość wzrostu koreluje silnie ze stopniem insulinooporności i wieloma cechami zespołu metabolicznego (86). Wzrost RBP4 poprzedza jawną cukrzycę i może służyć jako klinicznie przydatny marker (86). Dodatkowe środki komunikacji mogą być wykorzystane przez adipocyty, gdy ekspresja GLUT4 jest obniżona. Adipocyt jest głównym magazynem trójglicerydów, a zaburzona homeostaza kwasów tłuszczowych ma wpływ na insulinooporność i cukrzycę typu 2. Emisję kwasów tłuszczowych z adipocytów określa szybkość lipolizy i ponowna estryfikacja kwasów tłuszczowych. Do estryfikacji kwasów tłuszczowych wymagany jest 3-fosforan glicerolu, a jego dostępność może odgrywać kluczową rolę w regulacji lipolizy. U zdrowych osobników w stanie pożywienia, 3-fosforan glicerolu jest generowany poprzez glikolizę (Figura 4). Jednak w stanie na czczo, gdy strumień glukozy jest zmniejszony z powodu niskiego poziomu insuliny i zmniejszonej ekspresji GLUT4, glicerolo-3-fosforan musi być generowany za pomocą alternatywnych środków. Podczas gdy wątroba może ponownie wykorzystać glicerol zhydrolizowany z triglicerydów w celu wytworzenia glicerolo-3-fosforanu za pośrednictwem enzymu kinazy glicerynowej, tkanka tłuszczowa zawiera stosunkowo małe ilości tego enzymu. W tkance tłuszczowej na czczo, 3-fosforan glicerolu jest generowany przez skróconą wersję glukoneogenezy, określaną jako gliceronogeneza (figura 4) (87). W tym szlaku anaplerotyczne metabolity, takie jak mleczan lub pirogronian, wchodzą w cykl TCA, wychodzą do cytozolu w postaci szczawiooctanu, a następnie są konwertowane do fosfoenolopirogronianu przez cytozolowy PEPCK, etap ograniczający szybkość w glukoneogenezie w nerkach i wątrobie. Pirofenolopirogronian można następnie przekształcić w 3-fosforan glicerolu przez odwrotną glikolizę. Glicerologeneza jest główną ścieżką wytwarzania glicerolo-3-fosforanu i estryfikacji kwasów tłuszczowych w adipocytach u myszy karmionych dietą niskowęglowodanową badaną in vivo i eksplantatami tkanki podskórnej ludzkiej tkanki tłuszczowej badanymi ex vivo (88, 89). Co ciekawe, tiazolidynodiony (TZD), silne leki uwrażliwiające na insulinę, podwyższają zarówno aktywność kinazy glicerolowej, jak i PEPCK w tkance tłuszczowej, co może skutkować zatrzymaniem kwasów tłuszczowych poprzez ponowną estryfikację, ograniczając uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych do krążenia (88, 89). Ta ponowna estryfikacja może przyczynić się do przyrostu masy ciała powszechnie występującego u pacjentów leczonych TZD. W związku z tym zmniejszenie przepływu glukozy do tkanki tłuszczowej, które występuje w stanach oporności na insulinę, doprowadziłoby do uzależnienia od glicerologenezy i kinazy glicerolowej w celu wytworzenia glicerolo-3-fosforanu. W warunkach podwyższonego obrotu kwasów tłuszczowych te alternatywne szlaki mogłyby być potencjalnie nasycone, a późniejsze uwalnianie kwasów tłuszczowych można uznać za sygnał względnego niedoboru glukozy w adipocytach. Podczas gdy poziomy wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu nie są podwyższone u myszy AG4KO w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi (74), szybkość estryfikacji i obrotu kwasami tłuszczowymi nie została bezpośrednio oceniona. Podsumowanie Transgeniczna nadekspresja lub nokaut GLUT1 lub GLUT4 w określonych tkankach doprowadziła do nieoczekiwanych odkryć, w tym faktu, że tkanki takie jak mięśnie i tłuszczowa mogą wykrywać glukozę i przekazywać zmiany w przepływie glukozy do innych tkanek. Ponadto glukoza i jej metabolity działają jako cząsteczki sygnałowe. Czujniki komórkowe reagujące na te sygnały są identyfikowane. Metaboliczny los glukozy i generowane sygnały zależą od czynników specyficznych tkankowo i od stanu komórkowego tkanki, na który bardzo wpływa stan odżywczy i energetyczny organizmu. Metabolizm glukozy i towarzyszące mu sygnały zmieniają dostępność innych paliw, takich jak kwasy tłuszczowe, które również odgrywają główną rolę w patogenezie cukrzycy typu 2. Ekscytujące postępy mają na celu zrozumienie, w jaki sposób różne tkanki generują te sygnały i które ścieżki wykrywania są kluczowe dla utrzymania harmonii metabolicznej. Podziękowania Autorzy dziękują Timothy emu Grahamowi za stymulowanie dyskusji, które pomogły ukształtować omawiane koncepcje oraz członków laboratorium Kahn, jako nieocenionego wkładu w trwające prace Pracujesz u autorów. Laboratorium jest wspierane przez granty NIH R01 DK43051, R01 DK60839, P01 DK56116, P30 DK57521 i T32 DK07516. Przypisy Niestandardowe skróty: AG4KO, specyficzny dla tkanki tłuszczowej nokaut GLUT4a; AMPK, kinaza białkowa aktywowana AMP; ChREBP, białko wiążące element reakcji węglowodanowej; GFAT, glutamina: amidotransferaza fruktozy-6-fosforanu; GLUT, przenośnik glukozy / heksozy z ułatwioną dyfuzją; GSIS, stymulowane glukozą wydzielanie insuliny; Kanał KATP, kanał potasowy wrażliwy na ATP; MG4KO, specyficzny dla mięśni nokaut GLUT4a; PEPCK, karboksykinaza fosfoenopirogronianu; PGC-1 p, PPARa, koaktywator 1-; RBP4, białko wiążące retinol 4; SIRT1, sirtuin 1. Konflikt interesów: BB Kahn ma grant naukowy od Takeda Pharmaceutical Co. Informacje referencyjne: J. Clin. Invest.116: 1767. 1775 (2006). doi: 10,1172 / JCI29027.
[hasła pokrewne: kimura chwyt, mmacore, nr na pogotowie ratunkowe ]
[patrz też: ciasto marchewkowe wegańskie, powiększone węzły chłonne w jamie brzusznej, goździki właściwości lecznicze ]