Hamowanie PKC łagodzi fenotyp serca w mysim modelu dystrofii miotonicznej typu 1 ad 6

Ro-31-8220 podawano równocześnie z indukcją CUGBP1 przez doksycyklinę, ale nie zapobiegał on śmiertelności myszy z nadekspresją CUGBP1. Western bloty z użyciem przeciwciał fosfo-specyficznych wykazują, że PKCa / yll nie był aktywowany przez nadekspresję CUGBP1 (Figura 6B). Wyniki te pokazują, że Ro-31-8220 nie poprawia efektów regulacji w górę CUGBP1 za pośrednictwem mechanizmu niezależnego od PKC i silnie sugeruje, że plejotropowe działanie tego leku nie wyjaśnia jego wpływu na myszy eksprymujące EpA960. RNA. Figura 6Ro-31-8220 nie zapobiega śmiertelności u myszy z nadekspresją CUGBP1. Read more „Hamowanie PKC łagodzi fenotyp serca w mysim modelu dystrofii miotonicznej typu 1 ad 6”

Uszkodzenie DNA jest nową odpowiedzią na subiektywne uszkodzenie indukowane przez C5b-9a dopełniacza w podocytach ad 5

Wyniki te pokazują, że subtelna ekspozycja na C5b-9 powoduje uszkodzenie DNA na podocytach myszy i szczura in vitro. Mierzono również uszkodzenia DNA w RMC po subtelnej ekspozycji C5b-9. W przeciwieństwie do podocytów, uszkodzenia DNA nie zostały wykryte w RMC (dane nie pokazane). Jednakże, napromieniowanie UV, stosowane jako kontrola pozytywna, indukowało uszkodzenie DNA w RMC (dane nie pokazane). Podsumowując, wyniki te pokazują, że sub-subtelna ekspozycja na C5b-9 powodowała uszkodzenie DNA specyficznie w podocytach, ale nie w RMC. Read more „Uszkodzenie DNA jest nową odpowiedzią na subiektywne uszkodzenie indukowane przez C5b-9a dopełniacza w podocytach ad 5”

Zespół długiego QT, zespół Brugadów i choroba układu przewodzącego są powiązane z pojedynczą mutacją kanału sodowego ad 5

Związek w kształcie dzwonu między stałą czasową typu dzikiego a V był podobny do obserwowanego przez innych w tych komórkach (24). Stała czasowa a, jest mała przy ~ 140 mV i osiąga względne maksimum przy ~ 80 mV; zmiana dynamiczna. 80 /. 140 wynosiła 2,9. Zależność napięć od. Read more „Zespół długiego QT, zespół Brugadów i choroba układu przewodzącego są powiązane z pojedynczą mutacją kanału sodowego ad 5”

Miejsce i mechanizm działania leptyny w postaci gryzoni wrodzonej lipodystrofii czesc 4

Ekspresję tych genów znormalizowano do poziomów WT po leczeniu leptyną. Kilka innych genów było podobnie regulowanych przez leptynę zarówno obwodową, jak i obwodową, przy czym większość genów była silniej regulowana przez icv niż poprzez leptynę obwodową (patrz Tabele dodatkowe i 2, http://www.jci.org/cgi/content/full/113 / 3/414 / DC1). Ponadto wiele genów, które zostały zmienione między wątrobami lipodystroficznymi i WT, również ulegało różnej ekspresji w wątrobach myszy ob / ob w porównaniu z myszami WT, co wskazuje, że zmiany w ekspresji genów wątroby u myszy P2-nSREBP-1c przypominają te u wrodzonych leptyn. niedobór (19). Tabela Porównanie ekspresji genów regulowanych przez icv w porównaniu z podskórną leptyną w wątrobie myszy transgenicznych a2-nSREBP-1c Globalne profile ekspresji genów w wątrobach myszy leczonych icv i podskórną leptyną są istotnie skorelowane. Read more „Miejsce i mechanizm działania leptyny w postaci gryzoni wrodzonej lipodystrofii czesc 4”

Connexin 43 działa jako cytoochronny mediator transdukcji sygnału przez stymulowanie mitochondrialnych kanałów KATP w kardiomiocytach myszy cd

Podczas gdy antymycyna A (4 .g / ml), która stymuluje tworzenie ROS przez hamowanie kompleksu oddechowego III, zwiększyła nachylenie fluorescencji Amplex UltraRed zarówno w mitochondriach, jak i mitoplastach; ani DMSO ani diazoksyd rozpuszczalnika (200 .M) nie zmienił fluorescencji Amplex UltraRed w mitoplastach utrzymywanych w naszym roztworze typu patch-clamp (Figura 2, E i F), potwierdzając hipotezę, że w naszych warunkach eksperymentalnych diazoksyd nie miał istotnego niespecyficznego wpływu na mitochondria Produkcja ROS (18). Ponadto, zmiatacz ROS L-NAC (5 mM) nie zmieniał wyjściowych właściwości kanału mitoKATP i, w szczególności, nie łagodził indukowanej diazoksydem aktywacji kanału mitoKATP (Figura 2, C i D oraz Tabela 1), co wskazuje, że stymulacja Kanały mitoKATP przez diazoksyd nie są pośredniczone przez ROS. Ponieważ Cx43 znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (ryc. 1) (10, 12) i niedokrwienie lub farmakologiczne warunkowanie jest podważane przez niedobór Cx43 niezależnie od sprzężenia międzykomórkowego przez złącza luki (11), mieliśmy na celu ustalenie, czy mitochondrialny Cx43 może być niezbędny molekularny składnik przewodzących porów kanałów mitoKATP lub może przekazywać sygnały cytoochronne do tych kanałów. Aby zdefiniować rolę mitochondrialnego Cx43, zastosowaliśmy 4 uzupełniające podejścia, tj. Read more „Connexin 43 działa jako cytoochronny mediator transdukcji sygnału przez stymulowanie mitochondrialnych kanałów KATP w kardiomiocytach myszy cd”

Transport i wykrywanie glukozy w utrzymaniu homeostazy glukozy i harmonii metabolicznej cd

W przeciwieństwie do specyficznych dla mięśni nadekspresorów GLUT1, poziomy insuliny są odpowiednio zmniejszane w odpowiedzi na podstawową hipoglikemię występującą w nadekspresorach GLUT4 specyficznych dla mięśnia / tłuszczu (12). Ponadto, nadekspresory GLUT4 specyficzne dla mięśnia / tłuszczu wykazują zwiększone usuwanie glukozy w odpowiedzi na insulinę podczas zaciskania, w przeciwieństwie do oporności na insulinę w specyficznych względem mięśni nadekspresorach GLUT1 (11). Dwa osobne modele z specyficzną dla mięśni nadekspresją GLUT4 wykazują fenotypy, które są ogólnie zgodne z właściwościami specyficznego względem mięśni / tłuszczu nadekspresora GLUT4, tj. Poprawioną tolerancją glukozy i reakcją na insulinę (13, 14). Te specyficzne względem mięśni modele nadekspresji GLUT4. Read more „Transport i wykrywanie glukozy w utrzymaniu homeostazy glukozy i harmonii metabolicznej cd”

Odzyskiwanie z cukrzycy u myszy regeneracja komórek ad

W obecności doksycykliny rtTA indukuje ekspresję DTA, powodując apoptozę komórek. Ponieważ pojedyncza cząsteczka DTA wystarcza, by zabić komórkę (26), subletalnie. uszkodzenie komórek nie było spodziewane. Eksperymenty kontrolne wykazały, że przy braku doksycykliny, myszy transgeniczne z podwójną transgeniczną insuliną rtTA; TET-DTA były nieodróżnialne od myszy typu dzikiego pod względem homeostazy glukozy, jak również histologii wysepek (Figura 1, Bd). Już 48 godzin po podaniu doksycykliny dorosłym myszom z podwójną transgenicznością, powszechna apoptoza jest ograniczona do. Read more „Odzyskiwanie z cukrzycy u myszy regeneracja komórek ad”

Chimeryzm mieszany i tolerancja bez napromieniowania całego ciała w dużym modelu zwierzęcym

Mieszany chimeryzm hematopoetyczny może zapewniać leczenie pacjentom z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi i może tolerować pacjentów na alloprzeszczepy narządów bez wymagającej przewlekłej immunosupresji. Jednak toksyczność zwykłych trybów kondycjonowania ograniczyła kliniczne zastosowanie tego podejścia. Schematy te na ogół obejmują pewien poziom naświetlania całego ciała (WBI), który, jak się sądzi, ułatwia zaszczepienie albo przez zrobienie miejsca dla hematopoetycznych komórek macierzystych dawcy albo przez zapewnienie wystarczającej immunosupresji gospodarza, aby umożliwić komórkom dawcy wszczepienie się. W tym przypadku ustaliliśmy mieszany chimeryzm zarówno na małych, jak i na głównych barierach zgodności tkankowej u świń, stosując wysokie dawki komórek macierzystych krwi obwodowej przy braku WBI. Po ustanowieniu mieszanego chimeryzmu, dopasowany pod względem antygenów leukocytów (dopasowane do SLA) przeszczepy skóry dawcy były tolerowane i utrzymywane przez dłuższy czas, podczas gdy skórka dopasowana do SLA trzeciej strony została odrzucona natychmiast. Read more „Chimeryzm mieszany i tolerancja bez napromieniowania całego ciała w dużym modelu zwierzęcym”

Indukcja inhibitora Cdk p21 przez LY83583 hamuje proliferację komórek nowotworowych w sposób niezależny od p53

Korzystając z analizy mikromacierzy, wykryliśmy regulację w dół kilku składników szlaku sygnałowego cGMP podczas replikacyjnego starzenia się głównych diploidalnych fibroblastów ludzkich (HDF). W związku z tym wpływ farmakologicznej inhibicji syntezy cGMP analizowano w HDF. Traktowanie 6-anilino-5,8-chinolinochinonem (LY83583, dalej LY), wcześniej opisanym inhibitorem cyklazy guanylanowej, indukowało starzenie komórkowe. Analiza metodą mikromacierzy ujawniła, że leczenie LY indukowało inhibitor Cdk p21WAF1 / SDI / CIP1. W komórkach raka okrężnicy i odbytu transkrypcja p21 była indukowana przez LY w sposób niezależny od p53. Read more „Indukcja inhibitora Cdk p21 przez LY83583 hamuje proliferację komórek nowotworowych w sposób niezależny od p53”

Indukcja inhibitora Cdk p21 przez LY83583 hamuje proliferację komórek nowotworowych w sposób niezależny od p53 ad 8

Komórki HeLa wyrażające histonowe białko fuzyjne H2B-eGFP pozwoliły nam potwierdzić indukcję apoptozy przez LY ; leczenie LY prowadziło do kondensacji chromatyny, która jest charakterystyczna dla apoptozy. Ponadto, analiza cytometrii przepływowej ujawniła znaczny wzrost komórek z zawartością DNA sub-G1 po dodaniu LY (Figura 5e). Dyskusja Wyniki opisane tutaj pokazują, że LY indukuje starzenie komórkowe w HDF i zatrzymanie cyklu komórkowego w kilku rodzajach komórek ludzkich i mysich. Jednym z wymogów dla tych efektów LY jest indukcja transkrypcji inhibitora Cdk p21, ponieważ komórki z niedoborem p21 są oporne na zatrzymanie indukowane przez LY. Ponadto, w nieobecności funkcjonalnych białek kieszonkowych (pRb, p107, p130), które są dalszymi efektorami funkcji p21, zatrzymanie cyklu komórkowego przekształca się w indukcję apoptozy w sposób niezależny od p53. Read more „Indukcja inhibitora Cdk p21 przez LY83583 hamuje proliferację komórek nowotworowych w sposób niezależny od p53 ad 8”