Sercowy grzbiet nerwowy koordynuje przebudowę i funkcjonalne dojrzewanie zastawek półksiężycowatych myszy

Wrodzone anomalie zastawki aortalnej są powszechne i wiążą się z postępującą niewydolnością zastawki i / lub stenozą. Ponadto tętniak, koarktacja i rozwarstwienie aorty wstępującej i łuku aorty są często towarzyszącymi stanami, które komplikują postępowanie z pacjentem i zwiększają zachorowalność i śmiertelność. Powiązane aortopatie są często przypisywane turbulentnemu przepływowi hemodynamicznemu przez zniekształcony zawór prowadzący do ogniskowych defektów w ścianie naczynia. Jednakże liczne badania chirurgiczne i patologiczne wskazały na rozległą torbielowatą martwicę przyśrodkową i apoptozę mięśni gładkich w całym łuku aorty u dotkniętych pacjentów. Tutaj dostarczamy dowody eksperymentalne na alternatywny model wyjaśniający związek naczynia aorty i choroby zastawkowej. Stosując myszy z pierwotnymi i wtórnymi niedoborami nerwów sercowych, wykazaliśmy, że wkład nerwowy wkład do poduszek wewnątrz wsierdzia (prekursory zastawek półksiężycowatych) jest wymagany do przebudowy zastawkowej późnej ciąży, mezenchymalnej apoptozy i właściwej architektury zastawki. Pokazano również, że grzebień neuronowy przyczynia się do wzmocnienia warstwy mięśniowej ściany aorty wstępującej i łuku aorty. W związku z tym defekty grzebienia nerwowego serca mogą powodować nieprawidłowe funkcjonowanie zastawek półksiężycowatych i towarzyszące im nieprawidłowości w tętnicach aorty. Wstęp Wczesne etapy rozwoju zastawki sercowej zostały szeroko przebadane i obejmują dobrze rozpoznany przykład transformacji nabłonkowo-mezenchymalnej (EMT), w której komórki śródbłonka leżące u podstaw prokariotycznych poduszek wewnątrzsercowych reagują na sygnały pozakomórkowe, aby zaatakować podstawową matrycę, zmienić kształt i proliferować. . Ten proces EMT powoduje stosunkowo masywne i komórkowe poduszki wsierdzia w połowie ciąży. Następnie poduszki wsierdzia przekształcają się, tworząc cienkie płaty zastawki, które zapobiegają odwróceniu przepływu krwi w dojrzałym sercu. Sygnały i zdarzenia komórkowe pośredniczące w przebudowie zastawki są słabo scharakteryzowane, chociaż opisano apoptozę i zmiany w produkcji macierzy pozakomórkowej (1. 5). Rozwój zastawki półksiężycowatej odróżnia się od rozwoju zastawki przedsionkowo-komorowej przez infiltrację migrującego grzebienia nerwowego, który koordynuje ważne aspekty septacji dróg odpływowych i przebudowy tętnicy aorty (6, 7). Subpopulacja sercowych komórek nerwowych różnicuje się w komórki mięśni gładkich naczyń, które wypełniają ściany aorty wstępującej, łuku aorty i naczyń krwionośnych, a defekty neuronowych komórek grzebienia w modelach zwierzęcych powodują koarktację i przerwanie łuku aorty i szeroki zakres pokrewnych dróg odpływowych i tętnic łuku aorty (7. 9). Pomimo dużego wkładu grzebienia nerwowego w mezenchymię poduszek wewnątrzsercowych dróg odpływowych w trakcie ciąży, kilka nielicznych pochodnych grzebienia nerwowego występuje w dojrzałych płatkach zastawek półksiężycowatych (10). Komórki nerwowe serca odwarstwiają się od grzbietowej cewy nerwowej w przybliżeniu E8.5 u myszy i migrują przez łuki gardłowe w drodze do serca tworzącego (10, 11). Przed wejściem do układu wypływu serca w przybliżeniu E10, grzebień nerwowy znajduje się w bliskim przyleganiu do mezodermy drugiego serca (12). Drugie prekursory serca charakteryzują się ekspresją Islet1 i są znakowane przez transgeniczne myszy, które wykorzystują specyficzne przedsionkowe pole serca. (AHF) wzmacniacz locus Mef2c (13, 14). Drugie prekursory serca przyczyniają się przede wszystkim do zawału mięśnia sercowego w prawej komorze i w odpływie oraz do niektórych mięśni gładkich i pochodnych śródbłonka (13, 14). Niedawno wykazaliśmy, że defekty w sygnalizacji Notch w obrębie drugich prekursorów serca powodują wady serca przypominające te obserwowane u ludzi z zespołem Alagille a, które mogą być spowodowane przez mutacje w składnikach sygnałowych Notch (15. 17). Nasze dane sugerują, że sygnalizacja Notch w drugim polu serca pośredniczy w interakcji z migrującym grzebieniem nerwowym serca, które są odpowiedzialne za odpowiedni rozwój dróg odpływowych. Co ciekawe, pacjenci Alagille również wykazują nieprawidłowości w naczyniach półksiężycowatych (18). Mutacje Notch i warianty liczby kopii zostały powiązane z tetralogią Fallota, która charakteryzuje się dysmorficzną zastawką płucną obok nadmiarowej aorty, przerostu prawej komory i ubytków przegrody międzykomorowej (19, 20). Mutacje NOTCH1 wiązano z chorobą zastawki dwupłatkowej u ludzi bez zespołu Alagille a lub tetralogii Fallota (21-23). Choroba zastawki aorty brzusznej jest jedną z najczęstszych wad wrodzonych, dotykającą 1%. 2% populacji (24)
[patrz też: kimura chwyt, powiększone węzły chłonne w jamie brzusznej, fundacja dzieciom zdążyć z pomocą logowanie ]
[podobne: mma core, mmacore, ankos zapasy warszawa ]