Sercowy grzbiet nerwowy koordynuje przebudowę i funkcjonalne dojrzewanie zastawek półksiężycowatych myszy ad

Zawory dwupłatkowe charakteryzują się obecnością tylko 2 pełnych spoin (choć często występuje niepełna trzecia spoina) i nieregularnych rozmiarów listków (5). Nieprawidłowości zastawki aortalnej wiążą się z tętniakami aorty wstępującej, ubytkiem przegrody międzykomorowej, koarktacją aorty i rozwarstwieniem tętnic szyjnych i kręgowych, które niełatwo jest przypisać wtórnym efektom hemodynamicznym nieprawidłowości zastawek (25-27). Co ciekawe, defekty czaszkowo-twarzowe są również związane z dwupłatkową zastawką aortalną, co sugeruje związek z grzebieniem nerwowym (25), co przyczynia się do mezenchymii czaszkowo-twarzowej. Ponadto liczne badania patologiczne wykazały niezapalne zwyrodnienie komórek mięśni gładkich uzyskanych z grzebienia nerwowego w aorcie wstępującej i łuku aorty u pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną, nawet tych bez powstawania tętniaków, które często charakteryzują się torbielowatą przyśrodkową martwicą (28. 31). . Mimo to brakowało dowodów eksperymentalnych na poparcie wspólnego podstawowego mechanizmu rozwojowego w celu wyjaśnienia związku zastawki aortalnej z towarzyszącą aortopatią. W celu zbadania roli grzebienia nerwowego i powiązanych interakcji tkanka-tkanka podczas późnych etapów remodelingu zastawki półksiężycowej, badano myszy z defektami genetycznymi ograniczonymi do grzebienia nerwowego i myszy z wadami drugiego pola serca powodującymi wtórne nieprawidłowości grzebienia nerwowego. Pokazujemy, że utrata Pax3 w grzebieniu nerwowym prowadzi do dysmorficznych i pogrubionych zastawek półksiężycowatych, które są funkcjonalnie niekompetentne. Te nieprawidłowe zastawki wykazują wzrost pozakomórkowej depozycji macierzy i niedobór mezenchymalnej apoptozy, co zwykle towarzyszy przebudowie późnego stadium i przerzedzaniu zastawek. Ponadto, hamowanie sygnalizacji Notch, które jest ograniczone do drugiego pola serca, powoduje wtórne nieprawidłowości w grzebieniu nerwowym i nieprawidłowościach zastawki półksiężycowatej, które są praktycznie identyczne z tymi obserwowanymi u mutantów Pax3. Wyniki te odkrywają, jak sądzimy, nową i krytyczną rolę grzebienia nerwowego serca w tworzeniu zastawek półksiężycowatych i ilustrują znaczenie współdziałania interakcji tkanka-tkanka podczas rozwoju serca. Wyniki Utrata Pax3 skutkuje nieprawidłową morfologią zastawki półksiężycowatej. Pax3 jest wyrażany przez wstępny grzebień nerwowy, a mutanty Pax3 wykazują dobrze scharakteryzowane defekty wielu pochodnych grzebienia nerwowego (11, 32, 33). Na przykład zmutowane zarodki Splotch na podłożu genetycznym C57BL / 6 pozbawionym Pax3 ulegają porażeniu przez E13.5 i wykazują całkowite uszkodzenie sefuzji dróg odpływowych, niedobór rozszerzenia grzebienia nerwowego wstępującego i znaczne nieprawidłowości po nagrzaniu wzoru i funkcji grzebienia nerwowego serca (34. 36). Śmiertelność w połowie ciąży uniemożliwiła zbadanie późniejszych etapów lub badanie roli Pax3 w dojrzewaniu półksiężycowatym zastawki. W związku z tym, skrzyżowaliśmy mutanty Pax3 na mieszanym podłożu genetycznym CD1 i zauważyliśmy sporadyczne przeżycie zmutowanych zarodków w późnej ciąży, chociaż nigdy nie zaobserwowaliśmy żadnych zmutowanych szczeniąt urodzonych na żywo (z ponad 100 analizowanych miotów uzyskanych z krzyżów heterozygotycznych). Optyczna tomografia projekcyjna (OPT) embrionów kontrolnych E16.5 WT lub Pax3Cre / + wykazała obecność zastawki aorty i zastawki trójdzielnej z trzema kompletnymi spoidłami (ryc. 1, A i B, oraz dodatkowe filmy i 2; materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10,1172 / JCI44244DS1). Jednakże zmutowane zarodki Pax3Cre / Cre wykazywały duże, zagęszczone płaty zastawki, co skutkowało brakiem koaptacji (Figura 1C i Uzupełniające Wideo 3). Często wizualizowano tylko 2 pełne spoiny, zgodne z anomalią zastawki dwupłatkowej. Korzystając z danych OPT, obliczyliśmy średnią objętość płatka zastawki półksiężycowatej z mutanta E16.5 i zarodków kontrolnych. Średnia objętość płatków zastawki półksiężycowatej zarodków z mutacją Pax3Cre / Cre była 2,6 razy większa niż dla komórek kontrolnych z tego samego miotu (4,597, 608 ~ 823,585. M3 [n = 3 zarodki, 4 zastawki] w porównaniu z 791,527. 217 0. 0 m3 [n = 3 zarodki, 6 zaworów ]; P = 0,0029). Ryc. Utrata Pax3 prowadzi do nieprawidłowych płatków zastawki półksiężycowatej. Rekonstrukcja 3D obrazów OPT embrionów kontrolnych E16.5 Pax3Cre / + przedstawia zastawkę trójdzielną (A) i pulmonologiczną (B), każda z 3 spoidłami, podczas gdy zarodki z mutacją Pax3Cre / Cre wykazują nieprawidłowe płaty zastawki półksiężycowej. Mutant przedstawiony w C pokazuje zastawkę z 4 listkami. Wypustki w A. C przedstawiają identyczne obrazy z każdą pseudokolorowaną ulotką. Przekrojowe obrazy H & E w płatkach zastawki płucnej zarodków E16.5 Pax3 + / + i Pax3Cre / + (D i E) i pająka Pax3Cre / Cre (F) pokazują pogrubione liście w mutancie
[przypisy: mmacore, fundacja dzieciom zdążyć z pomocą logowanie, ciasto z truskawkami moje wypieki ]
[podobne: trening pod sztuki walki, techniki mma, kimura chwyt ]