Sercowy grzbiet nerwowy koordynuje przebudowę i funkcjonalne dojrzewanie zastawek półksiężycowatych myszy ad 7

Jednak nasze dane sugerują, że nieprawidłowości w sygnalizacji Notch w grzebieniu nerwowym (9) lub w drugim polu serca mogą również przyczyniać się do rozwoju nieprawidłowych zastawek półksiężycowatych. Nasze poprzednie badania wykazały, że hamowanie Notch w drugim polu sercowym osłabia sygnalizację Fgf8 (15). Co ciekawe, niedobory inżynierii Fgf8 mogą również prowadzić do dwupłatkowej zastawki aortalnej i nieprawidłowości w naczyniach krwionośnych mięśni gładkich wielkich tętnic (44, 45). Fgf8 ulegający ekspresji przez mezodermę z drugiego pola serca prawdopodobnie działa w sposób autokrynny (46), a sygnały, które pośredniczą w przesłuchu między drugim polem serca a grzebieniem nerwowym, pozostają w pełni wyjaśnione. Pożądane będą dalsze badania nad modulatorami sygnalizacji Notch i Fgf8 w zespołowych i nie-dndromowych przypadkach dwupłatkowej zastawki aortalnej. Wiele rodzajów wad aorty wiąże się z nieprawidłowymi zastawkami półksiężycowymi, w tym dwupłatkową zastawką aortalną. Związek pomiędzy zastawką aortalną aortalną i tętniakiem jest dobrze udokumentowany i, co interesujące, badania wykazały, że do 60% pacjentów z koarktacją aorty ma współistniejącą zastawkę dwupłatkową (28, 30, 31, 47). Ponadto odnotowano liczne przypadki rozwarstwienia tętnic szyjnych i tętnic kręgowych u pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną (26). W niektórych przypadkach nieprawidłowości naczyniowe mogą być wtórne do nieprawidłowej hemodynamiki wywołanej przez wadliwą zastawkę aortalną. Jednakże w wielu badaniach wykazano rozwarstwienia aorty i tętniaki u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego, zaburzeń hemodynamicznych lub z tylko nieznacznie nieprawidłowymi zastawkami, co sugeruje swoisty defekt w aorcie tych pacjentów (26, 30, 48, 49). Interesujące jest to, że u chorych stwierdza się torbielowatą przyśrodkową martwicę, proces, w którym aortalne naczyniowe mięśnie gładkie ulegają apoptozie, przed klinicznym zaznaczeniem poszerzenia aorty (28). Ponadto odnotowano dowody na rozdrobnienie elastycznych włókien o większej odległości między włóknami (31). Wkład grzebienia nerwowego w mięsień gładki aorty wstępującej i łuku aorty jest dobrze udokumentowany (7, 10), a nasz grzebień nerwowy i mutanty Notch ujawniają zdezorganizowane warstwy wewnętrzne aorty ze zwiększoną odległością pomiędzy komórkami (Suplementalna Figura 4 i odnośnik 45 ). Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nasze dane dostarczają pierwszych dowodów eksperymentalnych łączących mechanizmy rozwojowe leżące u podstaw zastawki półksiężycowatej i nieprawidłowości w łuku aorty. TGF-. sygnalizacja została szeroko przebadana w zakresie tworzenia tętniaka aorty, zespołu Marfana i powiązanych zaburzeń (50). Zespół Marfana jest chorobą charakteryzującą się mutacjami w FIBRILLIN1, która zwykle powoduje sekwestrację TFG-y. Bez tej modulacji, wzrost TGF-. sygnalizacja manifestuje się jako rozwarstwienie korzenia aorty, przerost szkieletu, rozedma płuc i dyslokacja soczewki oka, klasyczne objawy zespołu Marfana (50). Zespół Loeysa-Dietza jest autosomalnym dominującym zespołem blisko spokrewnionym z zespołem Marfana, charakteryzującym się mutacjami zysku-funkcji w genach kodujących typu I lub II TGF-a. receptor, krętość tętnic, przecięcia tętnic i tętniaki, dwupłatkowa zastawka aortalna i różne nieprawidłowości twarzoczaszki (50. 52). Co ważne, aorty pacjentów z zespołem Marfana i pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną i tętniakiem aorty wykazują utratę elastycznej struktury włókien i nieprawidłową dystrybucję kolagenu i innych białek macierzy pozakomórkowej (53, 54). Naczynia naczyniowe od pacjentów Loeysa-Dietza i pacjentów z niedotlenieniakami z dwupłatkową zastawką aortalną i tętniakiem aorty wykazują zwiększone TGF-a sygnalizacja. Redukcja TGF-. sygnalizacja poprzez podawanie neutralizujących przeciwciał lub chemicznych antagonistów może osłabiać fenotypy (51, 52, 54. 56). Notch i TGF-. Wykazano, że sygnalizacja współdziała w promowaniu różnicowania naczyniowego mięśni gładkich (57), chociaż nie byliśmy w stanie wykryć wzrostu fosfo-Smad2 / 3 w naszych mutantach Notch i neuronowych grzebieniach (dane nie pokazane). Konieczne będą dalsze badania w celu wyjaśnienia roli TGF-. sygnalizacja w interakcjach tkanka-tkanka, którą opisaliśmy podczas przebudowy łuku aorty i półksiężyca. Gdy grzebień nerwowy migruje przez mezenchię gardłową, znajduje się w pobliżu drugiego pola serca, prawdopodobnej lokalizacji dla sygnalizacji między tymi populacjami 2-komórkowymi (Figura 3, F i G). Bmp4 jest silnie eksprymowany w 2 kolumnach grzebienia nerwowego serca, gdy wchodzą one do przewodu odpływowego i wypełniają poduszki nabłonka wsierdzia (15) i są mediatorem apoptozy w innych tkankach (58)
[hasła pokrewne: centermed słoneczna tarnów, ankos zapasy warszawa, koszt rezonansu magnetycznego ]
[podobne: nr na pogotowie ratunkowe, ciasto z truskawkami moje wypieki, czarna porzeczka odmiany ]