Nowa generacja inhibitorów mTOR w onkologii klinicznej: jak złożoność szlaku wpływa na strategię terapeutyczną

Mammalowym celem rapamycyny (mTOR) jest kinaza spokrewniona z PI3K, która reguluje wzrost, proliferację i przeżycie komórek poprzez kompleks mTOR (mTORC1) i mTORC2. Szlak mTOR jest często nieprawidłowo aktywowany w nowotworach. Podczas gdy niedotlenienie, niedobór substancji odżywczych i uszkodzenie DNA hamują aktywność mTORC1, wiele czynników genetycznych konstytutywnie aktywuje mTOR w rakach. Poniżej przedstawiamy krótki przegląd ścieżek sygnałowych w górę i w dół od mTORC1 i -2 oraz omówienie wglądu w terapeutyczne cele przeciwnowotworowe. zarówno te, które zostały wypróbowane w klinice z ograniczonym sukcesem, jak i te, które są obecnie w fazie badań klinicznych. ta wiedza o tych ścieżkach daje nam. Podstawy ssaczego celu sieci sygnalizacyjnej rapamycyny Mammalowy cel rapamycyny (mTOR) to kinaza serynowo-treoninowa i członek rodziny kinaz pokrewnych PI3K (PIKK), który obejmuje PI3K, kinazę białkową DNA (DNA-PK) i ataksję zmutowana telangiektazja (ATM). mTOR jest głównym integratorem sygnałów regulujących biosyntezę białek i lipidów oraz progresję cyklu komórkowego zależnego od czynnika wzrostu (Figura 1). Funkcjonuje, aby regulować te procesy w dwóch kompleksach komórkowych. Kompleks mTOR (mTORC1) obejmuje białko związane z regulacją mTOR mTOR (Raptor), mLST8 i bogaty w prolinę Akt substrat 40 (PRAS40) (1) i jest allosterycznie hamowane przez rapamycynę antybiotyku makrolidowego (2). Rapamycyna nieodwracalnie wiąże się z mTORC1 i upośledza rekrutację substratu. mTOR tworzy drugi kompleks, mTORC2, z niewrażliwym na rapamycynę kompanem mTOR (Rictor), mLST8 i aktywowanym stresem białkiem oddziałującym na MAPK (Sin1) (3). Chociaż rapamycyna nie hamuje bezpośrednio mTORC2, w komórkach chłoniaka U937, komórkach raka prostaty PC3 i przeszczepach PC3, przedłużone leczenie rapamycyną hamuje działanie mTORC2, prawdopodobnie poprzez nieodwracalną sekwestrację mTOR (4). Chociaż większość składników mTORC1 i -2 różni się, domena DEP zawierająca oddziałujące z mTOR białko (DEPTOR) wiąże i hamuje oba kompleksy. Regulacja w górę ekspresji lub aktywności DEPTOR może stanowić nową strategię terapeutyczną hamowania kinazy mTOR (5). Rysunek 1. Kierowanie sieci sygnalizacyjnej mTOR do terapii raka. Strategie kierowania oparte na mTOR są przedstawione w kontekście sieci sygnalizacyjnej PI3K / mTOR. Przedstawiono szlaki aktywujące mTOR za pośrednictwem RTK i PI3K wraz z efektorami regulującymi biosyntezę białek i lipidów oraz cykl komórkowy. mTORC1 i mTORC2 modulują cykl komórkowy poprzez wpływ na inhibitory Cdk p21 i p27, cyklinę D1 i cyklinę E; SREBP i ACL regulują biosyntezę lipidów poniżej AKT; mTORC1 fosforyluje 4EBP1 i S6K1, aby aktywować kluczowe czynniki globalnego translacji białek. Przedstawione są również ważne szlaki sprzężenia zwrotnego, w których mTORC1 zmniejsza sygnalizację poprzez PI3K i mTORC2: S6K1 fosforyluje IRS1, promując jego proteolizę; S6K1 fosforyluje Rictor w celu zahamowania aktywacji AKT zależnej od mTORC2. Kompleks TSC1 / 2 służy jako centrum przekaźnikowe dla kolejek mikroośrodowiskowych. Onkogenne sygnały PI3K / PDK1 i Ras / MAPK współdziałają w zmniejszaniu aktywności TSC1 / 2. Niedotlenienie (poprzez HIF1 (3), uszkodzenie DNA (poprzez p53) i pozbawienie składników odżywczych (poprzez LKB1) aktywują TSC1 / 2 w celu powstrzymania mTORC1 i procesów biosyntezy w prawidłowej tkance. Te szlaki są często inaktywowane podczas nowotworzenia. Rapalogy są inhibitorami specyficznymi dla mTORC1. TOR-KIs silniej hamują oba kompleksy mTOR. Podwójne PI3K / TOR-KI dodatkowo blokują sygnalizację w górę za pośrednictwem PI3K. Zielone kółka reprezentują fosforylację stymulującą; czerwone kółka, fosforylacje hamujące. Aktywność mTOR jest ściśle związana z sygnalizacją PI3K (Figura i pozycje 6, 7). Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) dla IGF-1, HGF i EGF wszystkie sygnalizują poprzez PI3K, aby aktywować zależną od fosfoinozytydu kinazę białkową a (PDK1). Z kolei PDK1 fosforyluje rodzinne kinazy AGC (homologi kinaz białkowych A, G i C), w tym AKT, kinazę regulowaną przez surowicę / glukokortykoid (SGK1) i rybosomalną kinazę S6, 90 kDa, polipeptyd (RSK1), wszystkie z których wymaga aktywacji drugiej fosforylacji stymulującej. mTORC2 pośredniczy w tej drugiej fosforylacji na AKT (8, 9); zarówno mTORC1, jak i mTORC2 mogą to zrobić dla SGK1 (10, 11); i MAPK1 i MAPK3 oba robią to dla RSK1 (12). W związku z tym szlaki PI3K i mTOR działają razem, aby pobudzić wzrost, dzielenie i przeżycie komórek: AKT aktywuje mechanizmy antyapoptotyczne i cykl komórkowy; SGK1 reguluje metabolizm insuliny i energii; a RSK1 aktywuje mitogenne czynniki transkrypcyjne (12. 14). Kompleks stwardnienia guzowatego (TSC1) / TSC2 hamuje mTOR / Raptor, zachowując homolog RTOR aktywatora mTORC1 wzbogaconego w mózg (Rheb) w jego nieaktywnym stanie (1, 15)
[przypisy: najlepsza odzywka do rzes, goździki właściwości lecznicze, trening pod sztuki walki ]
[hasła pokrewne: najlepsza odzywka do rzes, masaż leczniczy kręgosłupa, koszt rezonansu magnetycznego ]