Nowa generacja inhibitorów mTOR w onkologii klinicznej: jak złożoność szlaku wpływa na strategię terapeutyczną ad

Co ważne, AKT jest nie tylko substratem mTORC2, ale także pośrednio aktywuje mTORC1 przez fosforylację i hamowanie TSC2 (16. 18). TSC1 / 2 funkcjonuje jako centrum molekularne, integrujące czynnik wzrostu i ścieżki wyczuwające energię w celu regulacji aktywności mTOR / Raptor (Ryc. 1). Mitogeny dezaktywują TSC1 / 2 za pośrednictwem fosforylacji TSC2 za pośrednictwem ERK, AKT i RSK1, kierując zależną od mTORC1 proteiną i biosyntezą lipidów (17, 19. 21). RSK1 także fosforyluje i aktywuje Raptor (22). W normalnych tkankach TSC1 / 2 jest aktywowany przez niekorzystne warunki, takie jak uszkodzenie DNA, niedotlenienie i pozbawienie substancji odżywczych, aby zahamować procesy biosyntezy za pośrednictwem mTORC1, gdy dostępność substratu jest ograniczona. Niedotlenienie, poprzez HIFl, aktywuje REDD1, który antagonizuje AKT-zależną inaktywację TSC2 (23. 25). Niedobór składników odżywczych aktywuje LKB1, który napędza aktywowaną AMP kinazę białkową (AMPK) w celu fosforylacji i aktywacji TSC2 (26-28). Uszkodzenie DNA aktywuje również AMPK poprzez supresor nowotworowy p53 (29). AMPK może również fosforylować Raptor, prowadząc do jego sekwestracji przez 14-3-3 (30). Zatem uszkodzenie DNA i stres energetyczny napędzają AMPK, aby aktywować TSC1 / 2 i hamować mTORC1 za pośrednictwem wielu mechanizmów. Skomplikowana regulacja TSC1 / 2 podkreśla znaczenie mTORC1 w homeostazie komórkowej. mTORC1 stymuluje biosyntezę białka przez fosforylację rybosomalnej białkowej kinazy S6 (S6K1) w celu aktywacji biosynozy rybosomalnej i poprzez fosforylację eukariotycznego białka 4 wiążącego czynnik inicjacji 4E (4EBP1), aktywując przez to eukariotyczny czynnik inicjujący 4E (eIF4E) w celu promowania translacji białka (31). mTOR stymuluje również biogenezę lipidów, która jest wymagana zarówno do syntezy błonowej, jak i do modyfikacji mitogennych przekaźników sygnału (32). Podczas gdy mTORC1 najlepiej rozumie swoją rolę w aktywacji biosyntezy białka, zarówno mTORC1, jak i mTORC2 aktywują progresję cyklu komórkowego przez kinazy AGC (przegląd w pozycjach 33, 34 i patrz Figura 1). mTORC2, poprzez AKT, zwiększa transkrypcję i translację cykliny D1 i hamuje kinazę syntazy glikogenu .- (pośredniczoną przez GSK3-.) cyklinę D1 i proteolizę cykliny E (33,35). AKT fosforyluje czynnik transkrypcyjny AFX, aby zahamować transkrypcję 1B (CDKN1B) zależną od cyklin kinazy (36). AKT także fosforyluje inhibitory Cdk p21 i p27 w celu osłabienia ich działania (33,37). W niniejszym artykule dokonaliśmy przeglądu, w jaki sposób badanie tej złożonej sieci sygnalizacyjnej mTOR ujawniło ważne mechanizmy przyczyniające się do ludzkiej onkogenezy i stymulowanego rozwoju ukierunkowanych na mTOR terapii przeciwnowotworowych. Pomimo ograniczonego klinicznego sukcesu leków pierwszej generacji, rapamycyny i jej analogów (znanych jako rapalogi), biologiczny wgląd w sygnalizację molekularną wynikającą z ich zastosowania informuje o projektowaniu farmakologicznym leków drugiej generacji skierowanych na aktywność kinazy mTOR, mTOR inhibitory kinazy (TOR-KIs). Sygnalizacja mTOR w nowotworach Przesłuchy pomiędzy mTORC1, mTORC2 i PI3K zwykle zapewniają elegancką równowagę między wzrostem i podziałem komórek (Ryc. 1). Biorąc to pod uwagę, być może nie jest zaskakujące, że zakłócenia, zarówno w górę, jak i w dół od mTOR, obserwuje się w wielu typach nowotworów. Powyżej poziomu mTOR w raku. Nieprawidłowa aktywacja PI3K / mTOR jest powszechnie obserwowana w rakach (7) i może wynikać z amplifikacji lub aktywacji mutacji w genach kodujących wcześniejsze RTK, składniki PI3K lub kinazy efektorowe (38). PIK3CA, który koduje katalityczny p110. podjednostka PI3K, jest najczęściej mutowaną kinazą w ludzkim raku (39). Co więcej, gen kodujący fosfatazę i homolog tensyny (PTEN), który normalnie hamuje aktywność PI3K, jest często usuwany lub inaktywowany (7). Nadmierna aktywacja RSK1 z powodu zależnej od RTK aktywacji szlaku Ras / MAPK i PI3K / PDK1 jest również obserwowana w rakach (40). W nowotworach, szlaki aktywujące TSC1 / 2 omówione powyżej (podstawy ssacza sieci sygnalizacyjnej rapamycyny a) są często rozrywane (41): inaktywujące mutacje genów kodujących supresorowe guzy P53 i LKB1 są powszechne, podczas gdy angiogeneza a ponowne natlenienie zmniejsza sygnalizację poprzez HIF1. i REDD1. Dziedziczne mutacje wpływające na TSC1 lub TSC2 powodują zespół stwardnienia guzowatego, który charakteryzuje się wieloma łagodnymi nowotworami, w tym angiofibroma skóry, limfangioleiomioma płuc, naczyniakomięsakoma i gwiaździak mózgu w mózgu (41). Podczas gdy mutacje TSC1 i TSC2 są rzadkie w sporadycznych rakach u ludzi (42. 44), zaobserwowano obniżone poziomy TSC1 lub TSC2 (45. 48). Mutacyjna inaktywacja innego supresora guza, neurofibromatoza (NF1), która koduje Ras-GAP, podwyższa poziom Ras-GTP prowadząc do aktywacji MEK / MAPK i RSK1, co z kolei inaktywuje TSC1 / 2 (49)
[patrz też: łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów, mleko w proszku dla dzieci, nr na pogotowie ratunkowe ]
[przypisy: dieta przyspieszająca metabolizm jadłospis, ciasto marchewkowe wegańskie, powiększone węzły chłonne w jamie brzusznej ]