Modele zwłóknienia wątroby: badanie dynamicznej natury stanu zapalnego i naprawy w narządzie litym czesc 4

Jednocześnie PDGF wyłonił się jako najsilniejsza cytokina pro-proliferacyjna dla HSC. W przypadku obu tych cytokin mechaniczną rolę tych mediatorów w procesie fibrotycznym wykazano w modelach zwierzęcych (46, 47). Czynnik wzrostowy tkanki łącznej (CTGF) (48, 49) pojawił się ostatnio jako potencjalny mediator w procesie fibrogenezy. Model aktywacji HSC w hodowli komórkowej ułatwił szczegółowe badanie nierozpuszczalnych czynników regulatorowych obecnych w mikrośrodowisku włóknistym. Wśród nich są interakcje między komórkami a komórkami i ECM. Proces zapalenia i naprawy powoduje istotne i potencjalnie szybkie zmiany zawartości ECM w pobliżu aktywowanych HSC. W prawidłowej wątrobie, HSC są zbliżone do niepochłaniającej elektronów błony podstawnej podobnej do ECM (50). Po urazie i zwłóknieniu jest on degradowany i zastępowany ECM bogatym w fibrylarne kolageny i inne nie-kolagenowe cząsteczki ECM i ligandy integryny (50). Coraz więcej dowodów wskazuje, że interakcje macierzy HSC wywierają głęboki wpływ na zachowanie HSC, regulując ich aktywację, proliferację, przeżycie i zatrzymanie cyklu komórkowego (51. 55). Jeśli HSC aktywowane kulturą są replikowane na macierzy błonopodobnych w podłożu, obserwuje się odwrócenie aktywacji, a kilka markerów aktywacji uległo zmniejszeniu, w tym ekspresja kolagenu i TIMP (51, 54). Nałożenie świeżo wyizolowanych HSC na macierz błonopodobną ma zapobiegać spontanicznej aktywacji. Przeciwnie, aktywowany fenotyp jest promowany przez wysiewanie HSC spoczynkowych na kolagenie I (51, 54). Inne eksperymenty blokujące specyficzne molekularne interakcje HSC-ECM zidentyfikowały ekspresję HSC receptorów i integryn domeny discoidynowej jako kluczowe dla wpływu ECM na zachowanie HSC (52, 53, 55). Wyłaniającym się obszarem zainteresowania jest rola sztywności ECM (w przeciwieństwie do składu) jako mediatora zachowania HSC. W serii eleganckich badań Wells i jej grupa opracowali modele kultur, które wykazują, że aktywacja HSC może być powiązana ze sztywnością macierzy subkomórkowej (56). Ten mechanizm aktywacji HSC może być szczególnie wczesny urazu, ponieważ obrzęk tkanek (który zwiększa sztywność tkanek) jest cechą zapalenia. Modele zwierzęce okazały się również bardzo skuteczne w demonstrowaniu roli określonych składników układu zapalnego w rozwoju zwłóknienia (szczegółowa analiza, patrz odnośnik 57). Krótkie streszczenie badań, w których zubożały poszczególne typy komórek zapalnych, a następnie ich wpływ na rozwój zwłóknienia podano w Tabelach i 2. Wykazano, że makrofagi sprzyjają włóknieniu w serii badań, są silne źródło aktywatora HSC TGF-pi i może regulować odpowiedź HSC na PDGF (58. 62). Komórki NK mogą również znacząco wpływać na odpowiedź fibrotyczną (63). Jednak wydaje się, że inne komórki wrodzonego układu odpornościowego, które mogą wywoływać zwłóknienie, takie jak komórki tuczne i neutrofile, wywierają mniejszy wpływ na eksperymentalne zwłóknienie (64-69). Jednym z głównych potencjalnych źródeł PDGF w uszkodzeniu wątroby jest oczywiście płytka krwi. Co godne uwagi, rola płytek krwi w zwłóknieniu wątroby nie była do tej pory szczegółowo badana in vivo. Modele gojenia się ran w innych częściach ciała z powodzeniem stosują niedobór płytek krwi bez dramatycznych rezultatów, ale ta praca zasługuje na rozszerzenie na modele uszkodzenia wątroby (70, 71). Rola kaskady krzepnięcia zyskała wiele uwagi w badaniach nad zwłóknieniem płuc (72), a ostatnie badania nad zwłóknieniem wątroby implikują rolę, szczególnie dla trombiny, w promowaniu reakcji włóknienia. Rzeczywiście, stan prokoagulacyjny związany z czynnikiem V Leiden jest również związany z postępem włóknienia w przewlekłym zakażeniu HCV (73). Modele zwierzęce wykazują, że zarówno komórki B, jak i T mogą regulować odpowiedź fibrotyczną in vivo (74, 75). Istotnie, jedną z najciekawszych obserwacji, jakie wynikną z badań nad zróżnicowaną wrażliwością szczepów myszy na zwłóknienie, było to, że odpowiedź komórek Th2 wywołuje zwłóknienie skuteczniej niż odpowiedź komórek Th1 (76, 77). Kuszące jest spekulować, że odpowiedź na zakażenie wątroby pasożytami, która charakteryzuje się odpowiedzią komórek Th2, mogła ewoluować, aby pobudzić rozwój agresywnego procesu bliznowacenia wewnątrzwątrobowego, który w krótkim okresie może być sprowadzony do ściany i podzielony na przedziały. pasożyta, ale w dłuższej perspektywie prowadzi do postępującego zwłóknienia (76, 77). Ponadto wykazano, że czynniki rozpuszczalne odgrywają rolę w patogenezie zwłóknienia w badaniach z użyciem myszy z nokautem genowym
[patrz też: powiększone węzły chłonne w jamie brzusznej, łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów, kimura chwyt ]
[patrz też: mleko w proszku dla dzieci, centermed słoneczna tarnów, fundacja dzieciom zdążyć z pomocą logowanie ]