Modele zwłóknienia wątroby: badanie dynamicznej natury stanu zapalnego i naprawy w narządzie litym cd

Nowsze badania potwierdziły tę obserwację i poprzez serię uzupełniających się podejść, przynajmniej w części, scharakteryzowały mechanizmy leżące u podstaw zmian we wzorcu degradacji ECM towarzyszącym zwłóknieniu i marskości wątroby (33) (patrz poniżej). Wiele ostatnich postępów w dziedzinie zwłóknienia wątroby opierało się na serii kluczowych badań wykorzystujących modele hodowli komórkowej aktywacji HSC w celu zdefiniowania fenotypu i zachowania HSC (8, 12, 18, 19). W późnych latach 80. XX w. Opracowano metody izolowania komórek nie-miąższowych wątroby w wysoce powtarzalny sposób. Wraz z pojawieniem się metod izolowania HSC, komórek Kupffera i komórek śródbłonka stało się jasne, że aktywowane HSC były głównym źródłem kolagenu wątrobowego w zwłóknieniu, a nie hepatocytów, jak dotychczas sądzono (8, 12, 18). W rzeczywistości stało się jasne, że zanieczyszczające HSC w hodowlach hepatocytów są prawdopodobnym źródłem wydzielania kolagenu, które do tego czasu błędnie przypisywano hepatocytom (18). Prace te zostały elegancko uzupełnione badaniami, w których wyizolowano wysoce oczyszczoną populację komórek z doświadczalnie uszkodzonej wątroby, co potwierdziło, że HSC i, w mniejszym stopniu, komórki śródbłonka, były głównym źródłem kolagenu I we wcieleniu włóknistym w wątrobie (19). HSC jako źródło goofibroblastów gojących się ran. Aktualne dowody sugerują, że proces zwłóknienia wątroby jest napędzany głównie przez rozwój stanu zapalnego w odpowiedzi na uszkodzenie miąższu. Rzeczywiście, dane z badań na ludziach i na zwierzętach wykazują korelację pomiędzy aktywnością zapalenia a zwłóknieniem (16, 17, 34. 36). Co więcej, delecja określonych składników odpowiedzi zapalnej modyfikuje lub łagodzi odpowiedź fibrotyczną in vivo (patrz poniżej i Tabele i 2). Cechą charakterystyczną zapalenia jest aktywacja HSC do fenotypu podobnego do miofibroblastów, fenotypu, który można łatwo zrekapitulować w hodowli tkankowej. Tabela Reprezentatywne przykłady wrodzonej manipulacji komórkami układu odpornościowego w zwierzęcych modelach zwłóknienia wątroby Tabela 2 Reprezentatywne przykłady adaptacyjnej manipulacji komórkami układu odpornościowego w modelach zwierzęcych zwłóknienia wątroby Po wyizolowaniu z prawidłowej wątroby, jeżeli HSC spoczynkowe są wysiewane na niepowlekane plastry do hodowli tkankowej w obecności surowicy, ulegają zmianie fenotypowej, która pod wieloma względami podsumowuje obserwowane in vivo podczas eksperymentalnego uszkodzenia wątroby (8, 10). W ciągu pięciu do dziesięciu dni, spoczynkowe HSC zyskują fenotyp przypominający miofibroblast. eksprymują pośrednie włókno (-SMA, proliferują i eksprymują geny profibrotyczne (8, 10, 30). Ten model okazał się mocny i odtwarzalny, w którym można zdefiniować i zmanipulować cechy komórkowe gojenia się ran miofibroblastów w wątrobie; w rzeczy samej okazało się, że aktywowane HSC mają szeroki repertuar działań, które podkreślają dynamiczną naturę odpowiedzi na gojenie ran wątroby (Figura 2). Działania te obejmują syntezę kolagenów fibrylarnych, aktywność kurczliwą, wydzielanie czynników chemotaktycznych i wazoaktywnych, aktywność migrującą i wydzielanie MMP i tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP) (7. 9, 37. 43). Rycina 2 Opis aktywności aktywowanego HSC podobnego do miofibroblastów. Aktywowane HSC, które są podobne do miofibroblastów w fenotypie, wykazują plastyczny i metabolicznie aktywny fenotyp, który jest proliferacyjny, fibrogenny i kurczliwy. HSC również uwalniają mediatory, które regulują degradację ECM (MMP i TIMP), chemotaksję i chemoattractionę leukocytów. Zrzucanie retinoidów może być krytyczną, choć słabo zdefiniowaną, fibrogenezą regulującą sygnały. W trakcie ustąpienia uszkodzenia wątroby wykazano, że aktywowane HSC i miofibroblasty ulegają apoptozie. Możliwe jest również, że może nastąpić spontaniczna zmiana na bardziej spokojny fenotyp. Figura zmodyfikowana za zgodą Journal of Biological Chemistry (119). Regulacja fenotypu HSC w uszkodzeniu wątroby In vivo występuje bliski związek topograficzny między miejscem zapalenia a rozwojem włóknienia. Chociaż istnieje znaczna liczba leukocytów w spoczynkowej wątrobie, uszkodzenie wątroby powoduje masową akumulację rekrutowanych komórek zapalnych, z równoczesną aktywacją komórek zapalnych w miejscu zamieszkania. Istnieją dowody na to, że stany zapalne sprzyjają zwłóknieniu za pośrednictwem wielu mechanizmów i mediatorów komórkowych. Najważniejszym z nich jest TGF-P 1, który został zidentyfikowany jako najbardziej profibrotyczna cytokina, promująca ekspresję HSC kolagenu I, przejście HSC do fenotypu podobnego do miofibroblastów i hamowanie HSC degradacji ECM poprzez ekspresję TIMP (44)
[więcej w: trening pod sztuki walki, czarna porzeczka odmiany, kimura chwyt ]
[hasła pokrewne: ciasto marchewkowe wegańskie, powiększone węzły chłonne w jamie brzusznej, goździki właściwości lecznicze ]