Modele zwłóknienia wątroby: badanie dynamicznej natury stanu zapalnego i naprawy w narządzie litym ad

Ponadto generowane dane są również reprezentatywne tylko dla stosunkowo zaawansowanej choroby. Aby rozwiązać i rozwiązać problemy wynikające z zastosowania dwóch pierwszych typów modelu, a także w celu opisania procesu potencjalnie dynamicznego, stosuje się trzeci typ modelu, który obejmuje eksperymentalne modele zwierzęce zwłóknienia (szczegółowe omówienie, zob. 16 i 17). Modele zwierzęce mają jedną, wielką wadę, że nie są ludźmi. Pozwalają jednak na seryjne pobieranie próbek tkanki w objętości wymaganej do szczegółowych badań patogenezy komórkowej i molekularnej. Ponadto rozwój nowoczesnych narzędzi molekularnych i genetycznie zmodyfikowanych myszy oznacza, że modele mysie można zastosować do mechanistycznych badań zwłóknienia, w których poszczególne mediatory lub typy komórek są rozregulowane. Zdefiniowanie cech funkcjonalnych i pochodzenia miofibroblastów w wątrobie Podobnie jak w innych tkankach, włókniakowy składnik odpowiedzi na gojenie się rany wątroby jest mediowany przez miofibroblasty. W uszkodzonej wątrobie miofibroblast jest potencjalnie pochodną wielu źródeł komórkowych, z których najważniejszym jest wątrobowa gwiaździsta komórka (HSC) (Figura 1) (9, 18. 20). HSC są komórkami perisinusoidalnymi, które normalnie znajdują się w przestrzeni Disse i zawierają liczne kropelki retinoidów i lipidów (9). Podczas urazu oraz w odpowiedzi na bodźce zapalne i inne komórki te uzyskują fenotyp miofibroblastopodobny (8, 10, 18, 19) i stanowią kluczową komórkę efektorową we włóknieniu (patrz poniżej). Rycina 1. Zdarzenia pospolitkowe w rozwoju zwłóknienia wątroby. Uszkodzenie hepatocytów powoduje rekrutację i stymulację komórek zapalnych, a także stymulację miejscowych komórek zapalnych (w tym komórek Kupffera). Czynniki uwalniane przez te komórki zapalne prowadzą do transformacji HSC w fenotyp miofibroblastopodobny. Aktywacja HSC prowadzi do akumulacji blizny (włóknistej) ECM. Obecność włóknistego ECM w przestrzeni Disse ma konsekwencje dla funkcji hepatocytów, prowadząc do utraty mikrokosmków i śródbłonka. Dlatego utrata prawidłowej budowy tkanki przyczynia się do upośledzenia czynności narządów. Figura zmodyfikowana za zgodą Journal of Biological Chemistry (119). Perspektywa historyczna. Oczywiście różne systemy modeli nie rozwijały się w porządku chronologicznym, chociaż w pewnym momencie każdy system wysunął się na pierwszy plan, aby zapewnić platformę danych, z której rozwinął się nowy obszar badań. Badania histologiczne mają historię sięgającą ponad 100 lat. W tym okresie szczegółowy opis zdarzeń prowadzących do rozwoju zwłóknienia i histopatologicznych cech zwłóknienia wątroby został szczegółowo skatalogowany. Historyczne punkty orientacyjne (opisane w pozycjach 9 i 21) obejmują identyfikację sternzellen przez von Kupffera w 1876 r. Oraz pierwszą biopsję wątroby Erlicha i Lucatello w 1890 r. Sternzellen, który później nazwano komórką Ito i obecnie znany jest jako HSC jest obecnie głównym czynnikiem przyczyniającym się do procesów fibrotycznych w wątrobie (8-10) (ryc. 1). Niedawno pojawienie się skutecznych schematów przeciwwirusowych do leczenia zakażenia HBV lub HCV zapewniło naukowcom możliwość zbadania rozległości zwłóknienia, które pojawia się, gdy usuwa się zniewagę, która zainicjowała zwłóknienie (7). Ostatnio dane te uzupełniono szczegółowymi badaniami dotyczącymi utraty hepatocytów, zmian strukturalnych w wątrobie i obrotu ECM w przypadkach ludzkiej marskości wątroby (patrz poniżej) (14). Dwa najczęściej stosowane modele doświadczalnego zwłóknienia to iteracyjne uszkodzenia toksyczne (na przykład wywołane przez intoksykację CCl4) i ligacja dróg żółciowych (BDL) (16, 17). Inne modele naśladujące określone atrybuty choroby obejmują specjalne diety (na przykład te, które modelują niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby [odnośniki 22-27]) i ekspresję hepatotropowych białek wirusowych (28, 29). Intoksykacja CCl4 powoduje uszkodzenie hepatocytów, martwicę, stan zapalny i zwłóknienie, które rozprzestrzeniają się, łącząc struktury naczyniowe, które zasilają i odprowadzają wątrobową sinusoidę (odpowiednio przewód pokarmowy i żyłę środkową), a ponad 8-12 tygodni powoduje rozwój marskości (16). BDL stymuluje proliferację komórek nabłonka żółciowego i komórek owalnych (będących progenitorami hepatocytów), co powoduje proliferację przewodów żółciowych z towarzyszącym zapaleniem wrotnym i zwłóknieniem (17, 30). Stosując model intoksykacji włóknienia wątroby CCI4 w latach 70. XX w., Dwie grupy ustalili, że zwłóknienie było związane z wykrywalną aktywnością kolagenazy, co sugeruje, że po raz pierwszy postępujące zwłóknienie można scharakteryzować nie tylko zmianami w syntezie ECM, ale także zmianami we wzorcu degradacji ECM (31, 32)
[przypisy: łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów, techniki mma, goździki właściwości lecznicze ]
[przypisy: masaż leczniczy kręgosłupa, koszt rezonansu magnetycznego, dieta przyspieszająca metabolizm jadłospis ]