Modele zwłóknienia wątroby: badanie dynamicznej natury stanu zapalnego i naprawy w narządzie litym ad 8

Doniesienia na temat spontanicznego ustąpienia zwłóknienia wątroby były dotychczas krytykowane za niepotwierdzone anegdoty. Jednak badania antywirusowe dostarczyły danych z biopsji zarejestrowanych przed i po próbie eradykacji wirusów, a po raz pierwszy w badaniach histologicznych na dużą skalę skutków wycofania zniewagi wątrobowej dostępne były odpowiednie choroby u ludzi. Dane te potwierdziły, że eradykacja wirusowa była związana z wyraźną regresją w zwłóknieniu i dostarczyła dowody, że zwłóknienie wątroby ludzkiej było co najmniej częściowo odwracalne. Zjawisko to obserwuje się również po odstawieniu innych przewlekłych inpretacji wątrobowych (przegląd w pozycjach 7, 15 i 113. 115). Czy zaawansowana marskość wątroby przechodzi przebudowę do normalnej lub prawie normalnej architektury wątroby, pozostaje kontrowersyjna. Marskość to nie tylko rozległe zwłóknienie. Jest to raczej rozległe zwłóknienie charakteryzujące się zaburzeniem architektury, nieprawidłową regeneracją hepatocytów, tworzeniem się guzków i zmianami naczyniowymi. Obecnie, mimo że istnieją dowody na poprawę w marskości wątroby po leczeniu pierwotnej zniewagi, nie jest jasne, czy możliwa jest przebudowa z restytucją normalnej architektury, co ostatnio było przedmiotem żywej debaty ekspertów w tej dziedzinie (116). . Istnieją pewne dowody eksperymentalne, które, jeśli wystarczająco zaawansowane, marskość może osiągnąć punkt bez powrotu. Istotnie, stosując model intloksykacji podwzgnięcia CCI4, wykazaliśmy, że nawet po bardzo przedłużonym okresie rekonwalescencji przebudowa zaawansowanej marskości wątroby jest ograniczona, a wątroba pozostaje marskościowa (102) (Figura 4). Jednak najmniej dojrzały ECM, który tworzy mikrocząstki, ulega degradacji, co prowadzi do atenuowanej marskości makrodularnej (102). Interesującą obserwacją jest to, że obszary zwłóknienia, które nie ulegają przebudowie są w dużym stopniu usieciowane i względnie bogate w cząsteczki ECM (takie jak elastyna), które ułatwiają oksydazę lizylową. i tkankowego pośredniczenia przez TGazę (102), co sugeruje, że sieciowanie ECM może stanowić punkt bez powrotu w zwłóknieniu. Dodatkową cechą nieodwracalnego zwłóknienia jest to, że blizny mają stosunkowo niskokomórkowy charakter, co sugeruje, że niekompletna degradacja ECM zachodzi, gdy nie ma odpowiednich mediatorów komórkowych (102). Chociaż wydaje się zbyt wcześnie, aby zaakceptować, że możliwe jest ustąpienie marskości do prawidłowej architektury tkanek, Wanless i współpracownicy przedstawili pewne uderzające dane wskazujące, że przebudowa ECM zachodzi nawet w schyłkowej fazie choroby wątroby u człowieka (14). Łącznie dane sugerują, że niektóre obszary zwłóknienia wątroby są podatne na degradację ECM, podczas gdy inne nie. Konsekwencje niepowodzenia degradacji kolagenu I podczas zwłóknienia zostały określone za pomocą myszy, która wyraża cząsteczkę kolagenu I, która nie jest podatna na degradację przez kolagenolityczne MMP (117). W tym modelu nie dochodzi do spontanicznego ustąpienia zwłóknienia, a HSC nie ulegają apoptozie. Ponadto nie dochodzi do proliferacji hepatocytów, która zazwyczaj towarzyszy ustąpieniu zwłóknienia (117). Tożsamość i źródło kluczowej mediacji kolagenazy, która pośredniczy w ustabilizowaniu się zwłóknienia, dopiero teraz zaczyna być ustalane. Eksperymentalne zubożenie makrofagów na początku rozdzielczości włóknienia opóźnia degradację ECM i utratę aktywowanych HSC (62). Sugeruje to, że makrofagi mogą być niezbędne do zainicjowania degradacji ECM, potencjalnie poprzez ekspresję śródmiąższowych kolagenaz MMP-1 (u ludzi), MMP-13 (u gryzoni) i MMP-8 (u ludzi i gryzoni). MMP-2 i MMP-14 są również wyrażane podczas odzyskiwania (u gryzoni); rzeczywiście, apoptoza HSC jest związana ze zwiększoną ekspresją MMP-2 (u ludzi) (101, 118). Wnioski Obecna hipoteza faworyzowana przez moje laboratorium wskazuje, że zwłóknienie wątroby jest wysoce dynamicznym stanem patologicznym w odniesieniu do linii, fenotypu i zachowania myofibroblastów. Dodatkowo, zwłóknienie wątroby jest dynamiczne w odniesieniu do modyfikacji, obrotu i degradacji ECM. To zrozumienie dynamicznej natury gojenia się rany wątroby i zwłóknienia rozwinęło się dzięki skutecznej analizie komplementarnej hodowli komórkowej, chorób ludzkich i eksperymentalnych modeli zwierzęcych i pobudziło badaczy do rozpoznawania nowych podejść antyfibrotycznych. Opracowanie skutecznej i ukierunkowanej terapii przeciwwłóknieniowej w niedalekiej przyszłości stało się rzeczywistością, chociaż nadal istnieją kluczowe wyzwania. Obejmują one określenie cech nieodwracalnych składników odpowiedzi włóknistej, które mogą wymagać bardzo specyficznego podejścia terapeutycznego, oraz określenie metod selektywnego celowania w wątrobę za pomocą terapeutycznych środków biologicznych. Wreszcie, musimy zidentyfikować wrażliwą i niezawodną metodę nieinwazyjnego monitorowania zwłóknienia, aby zminimalizować zapotrzebowanie na biopsję wątroby jako sposób oceny postępu lub regresji zwłóknienia w kontekście przyszłych prób terapeutycznych. PodziękowaniaJ.P. Iredale przyjmuje porady Stuarta Forbesa i Neila Hendersona podczas przygotowywania tego manuskryptu. Z wdzięcznością przyjmuje też wsparcie brytyjskiej Rady ds. Badań Medycznych, fundacji Wellcome Trust i Fundacji Chorób Chorób Chorób Dzieci, wspierających jego działalność badawczą. Przypisy Niestandardowe skróty: BDL, podwiązanie dróg żółciowych; EMT, przejście nabłonkowo-mezenchymalne; HSC, wątrobowa gwiaździsta komórka; TIMP, tkankowy inhibitor metaloproteinaz. Konflikt interesów: JP Iredale jest zatrudniony jako konsultant przez General Electric Corporation Healthcare, aby doradzać w zakresie obrazowania zwłóknienia wątroby. Informacje referencyjne: J. Clin. Invest.117: 539 548 (2007). doi: 10,1172 / JCI30542.
[podobne: dieta przyspieszająca metabolizm jadłospis, fundacja dzieciom zdążyć z pomocą logowanie, powiększone węzły chłonne w jamie brzusznej ]
[więcej w: techniki mma, kimura chwyt, łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów ]