Modele zwłóknienia wątroby: badanie dynamicznej natury stanu zapalnego i naprawy w narządzie litym ad 7

Badania całej wątroby człowieka i szczura wskazują, że MMP, które działają przeciwko kilku komponentom ECM, są wyrażane w marskości końcowej. Jednak w trakcie procesu aktywacji HSC i przed wzrostem ekspresji kolagenu I, ekspresja HSC TIMP1 i TIMP2 jest znacznie zwiększona (30, 99, 103). Rzeczywiście, możliwe jest wykazanie, że wydzielane MMP, MMP-2 i MMP-9 są hamowane ponad 20-krotnie przez TIMP1 pochodzący z HSC (103). Późniejsze badania wykorzystujące kilka modeli zwierzęcych progresywnego zwłóknienia i badania eksplantowanej ludzkiej wątroby potwierdziły, że zwłóknienie charakteryzuje się podwyższoną aktywacją TIMP1 i TIMP2 (30, 100). Dane te doprowadziły do hipotezy, że TIMP regulują wzór degradacji ECM, który charakteryzuje zwłóknienie wątroby poprzez kontrolowanie aktywności równocześnie wydzielających się MMP (100. 102). Implikacją tej obserwacji jest to, że zwłóknienie wątroby jest potencjalnie odwracalne i że degradacja ECM powinna nastąpić, jeśli równowaga TIMP-MMP jest zmieniona, aby sprzyjać degradacji ECM. Przeprowadzono badania zwłóknienia wątroby za pośrednictwem BDL i CCl4 w celu określenia odwracalności zwłóknienia i potwierdzenia tej prognozy. Po wycofaniu CCl4 po czterech tygodniach zatrucia, ustalone zwłóknienie zostanie poddane spontanicznej rozdzielczości przy remodelingu ECM (104) (Figura 4). Powraca do właściwie normalnej architektury wątroby. Podobna sekwencja zdarzeń zachodzi w zwłóknionych wątrobach z udziałem BDL po zespoleniu dwuazów czopkowych (105). Rycina 4 Marskość wątroby jest przykładem dynamicznego gojenia się ran. Uszkodzenie prawidłowej wątroby (i) prowadzi do zapalenia i aktywacji HSC (ii, zidentyfikowanych przez immunohistochemię, z barwieniem dla. -SMA [brązowego]) w celu wyodrębnienia kolagenów fibrylarnych, zakończonych rozwojem zwłóknienia (iii) i ostatecznie marskością wątroby ( iv). Wycofanie czynnika uszkadzającego może umożliwić przebudowę matrycy włókienkowej, prowadząc do atenuowanej marskości wątroby (v). Spontaniczne ustąpienie zwłóknienia po usunięciu urazu powoduje powrót do prawie normalnej architektury (vi). Nie wiadomo, czy może dojść do całkowitego ustąpienia marskości. Figura zmodyfikowana za zgodą BMJ (3). Przez badanie wielu punktów czasowych podczas procesu odzyskiwania można wykazać, że ilości TIMP1 i TIMP2 zmniejszają się po zniesieniu urazu wywołującego zwłóknienie. W związku z tym zmniejszeniem aktywność kolagenazy wątrobowej wzrasta i dochodzi do rozkładu netto ECM (102, 104). Jednocześnie miofibroblasty są tracone z powodu ustępującej blizny wątrobowej w wyniku apoptozy. Identyfikacja apoptozy miofibroblastów jako głównej cechy spontanicznego ustąpienia zwłóknienia doprowadziła do znacznego zainteresowania tym, jak ten proces jest regulowany, w celu manipulowania bliznami wątroby (szczegółowa analiza, patrz odnośnik 106). Jak można się spodziewać na podstawie tych danych, kolejne badania mechanistyczne modulujące równowagę TIMP-MMP potwierdziły silny wpływ tego stosunku na rozwój i ustąpienie zwłóknienia. Nadekspresja TIMP1 u myszy nie była związana ze zwłóknieniem w przypadku braku uszkodzenia. Jednak po zatruciu CCl4 nadekspresja TIMP1 wzmocniła zwłóknienie i zapobiegła samorzutnej rozdzielczości (107, 108). Nadekspresja MMP-8 za pośrednictwem adenowirusa (znana również jako kolagenaza neutrofilowa) u myszy jest związana ze zmniejszeniem zwłóknienia (109), a podawanie neutralizującego przeciwciała specyficznego dla TIMP1 zmniejsza zawartość kolagenu w zwłóknieniu indukowanym przez CCl4 (110). Szczególnie pomysłowe podejście do rozregulowania równowagi TIMP-MMP zostało podjęte przez Roeb i współpracowników. Naukowcy opracowali niefunkcjonalną postać MMP-9, która wiąże TIMP i sekwestruje aktywność hamującą MMP (111, 112), tym samym usuwając potencjał degradacji ECM obecny w tkance. To narzędzie do zmiatania TIMP1 zostało z powodzeniem zastosowane w zwłóknieniu indukowanym CCI4 w celu zmniejszenia poziomu kolagenu w tkance włóknistej i zwiększenia apoptozy aktywowanych HSC. Podsumowując, dane te wskazują, że podczas postępującego zwłóknienia u zwierząt dzikich, TIMP są wyrażane na poziomach, które są wystarczająco wysokie, aby zapobiec utracie ECM netto z wątroby. Niemniej jednak nadal może zachodzić kontrolowany obrót ECM, szczególnie na powierzchni komórki, gdzie stężenie aktywnych MMP jest prawdopodobnie największe. Co więcej, degradująca aktywność aktywowanych HSC jest prawdopodobnie najskuteczniejsza w stosunku do normalnej macierzy błonopodobnej, w wyniku czego jakakolwiek degradacja będzie sprzyjać aktywacji HSC, w ten sposób utrwalając odpowiedź fibrotyczną. Degradacja ECM w ludzkiej chorobie wątroby W tym samym czasie, gdy pojawiły się badania nad szczegółową chronologią spontanicznego rozwiązywania w modelach zwierzęcych, zaczęto zgłaszać pierwsze próby leczenia przeciwwirusowego zakażenia HBV lub HCV na dużą skalę (7, 113, 114)
[hasła pokrewne: ciasto marchewkowe wegańskie, kimura chwyt, mma core ]
[hasła pokrewne: mmacore, ankos zapasy warszawa, trening pod sztuki walki ]