Modele zwłóknienia wątroby: badanie dynamicznej natury stanu zapalnego i naprawy w narządzie litym ad 6

Gdy BM przeszczepiono myszy z transgenem reporterowym dla kolagenu, rekrutowani miofibroblasty wykazali transkrypcję tego genu. Ponadto, gdy myszom typu dzikiego przeszczepiono BM od transgenicznej myszy, która rozwija charakterystyczny wzór bliznowacenia wątroby, ponieważ wyraża ona formę kolagenu, który nie jest podatny na degradację przez MMP, podawanie CCl4 indukowało rozwój bliznowacenia wątroby z cechami podobnymi do te obserwowane u myszy dawcy BM (82). Dlatego przeniesienie genetycznie modyfikowanego BM zmieniło fenotyp włóknienia wątroby, aby odzwierciedlić genotyp dawcy BM, a nie myszy biorcy. Dodatkowo badanie to dostarczyło mocnych dowodów na to, że rekrutowane komórki przyczyniają się bezpośrednio do zwłóknienia poprzez ekspresję, syntezę i wydzielanie kolagenu I. Badania te nie analizowały specyficznych mechanizmów, w których komórki pochodzące z BM są rekrutowane do wątroby i nie określić, czy komórki są rekrutowane, aby bezpośrednio stały się myofibroblastami, czy też wymagają przejścia przez, powiedzmy, fenotyp HSC. Niektóre dowody z modelu BDL sugerują jednak, że komórki mogą być rekrutowane jako fibrocyty CD45 +, które cieszą się względnie rozpowszechnioną dystrybucją narządów limfoidalnych przy urazie, ale które przekształcają miofibroblasty w wątrobie w obecności TGF-pi (83). Plastyczność miofibroblastów wątroby. Dalszy poziom złożoności w naszym rozumieniu miofibroblastów wątroby pochodzi z ostatnich badań mających na celu monitorowanie ekspresji cech postrzeganych w celu zdefiniowania aktywowanych HSC i miofibroblastów, a mianowicie kolagenu I i (3 -SMA. W badaniu z użyciem transgenicznej myszy z podwójnym reporterem, w której ekspresję kolagenu I i a-SMA można było niezależnie wykryć, pojawiły się mocne dowody na różnice funkcjonalne między okołortalnymi miofibroblastami (które wykazano ekspresję kolagenu I, ale nie -SMA), a miofibroblasty pochodzące z HSC (wykazano ekspresję zarówno kolagenu I, jak i P-SMA) (93). Co więcej, po ekstrakcji HSC z wątroby tych transgenicznych myszy, w hodowli tkankowej istniały dowody na czasowe zmiany w strukturze ekspresji poszczególnych genów, co sugeruje, że mogą istnieć codzienne zmiany w ekspresji genów używanych do definiowania fenotyp miofibroblastu (93). Podsumowując, te ostatnie obserwacje sugerują, że musimy być otwarci na pochodzenie fibrogennych komórek w wątrobie, co może się zmienić wraz z topografią i czasem trwania patologii. Ponadto, być może raczej niż przyjąć założenia dotyczące zachowania i funkcjonowania komórki na podstawie (często zakładanej) linii, powinniśmy dążyć do zdefiniowania komórek na podstawie funkcji, in situ i in vivo. Degradacja ECM. Chociaż wcześniej uważano, że zwłóknienie jest w najlepszym wypadku nieodwracalne, aw najgorszym stopniu nieubłaganie postępujące, dane z modeli zwierzęcych i badań na ludziach ostatnio zakwestionowały te pomysły (7). Badania nad hodowlą komórkową dostarczyły wskazówek dotyczących mechanizmu leżącego u podstaw zarówno gromadzenia się ECM, jak i degradacji w zwłóknieniu wątroby. Jak opisano powyżej, aktywacja HSC i ich przejście do fenotypu podobnego do miofibroblastów jest związana ze zwiększoną ekspresją kolagenu I. Mechanizmy i chronologia ekspresji genów podczas aktywacji są łatwo badane w hodowli tkankowej. Na przykład, wykazano, że oprócz ulepszonej transkrypcji, zmiany w stabilności mRNA za pośrednictwem 5. pętla w dojrzałym kolagenie kodującym transkrypt I odpowiada za zwiększone ilości mRNA kodującego kolagen I w aktywowanych HSC (94). Podczas aktywacji w hodowli tkankowej, HSC gryzoni wykazują wyraźny wzór ekspresji MMP. Na początku procesu aktywacji MMP-13 (znana również jako kolagenaza 3) i MMP-3 (znana również jako stromelizyna) ulegają przejściowej ekspresji (30, 95, 96). Gdy HSC ulegają aktywacji, zmniejsza się ekspresja MMP-13 i MMP-3, podczas gdy ekspresja MMP-2 (znana również jako żelatynaza A), MMP-9 (znana również jako żelatynaza B) i MMP-14 (znana również jako MT1-MMP) wzrasta (97. 101). Zatem, w odniesieniu do docelowych substratów, HSC poddane aktywacji eksprymują prawdziwą kolagenazę w połączeniu z promiskującym enzymem o aktywności degradacyjnej przeciwko kilku komponentom ECM. Przeciwnie, w pełni aktywowane komórki HSC podobne do miofibroblastów eksprymują MMP, które działają przeciw kolagenowi typu IV, który jest głównym składnikiem macierzy podobnej do błony podstawnej, czego degradacja mogłaby dalej sprzyjać aktywacji (patrz powyżej). Ekspresja MMP-2 może również być ważna w pośredniczeniu w proliferacji HSC, potencjalnie poprzez regulację obrotu ECM (54, 99), aw połączeniu z MMP-14 może nadawać aktywność degradującą kolagenowi I (101)
[podobne: ankos zapasy warszawa, trening pod sztuki walki, masaż nuru na czym polega ]
[więcej w: czarna porzeczka odmiany, zapytaj trenera, mma core ]