Miejsce i mechanizm działania leptyny w postaci gryzoni wrodzonej lipodystrofii

Lipodystrofia charakteryzuje się całkowitym lub częściowym brakiem tkanki tłuszczowej, opornością na insulinę, stłuszczeniem wątroby i niedoborem leptyny. Tutaj pokazujemy, że lepty centralna niskiej dawki koryguje oporność na insulinę i stłuszczenie wątroby myszy lipodystroficznych aP2-nSREBP-1c, podczas gdy ta sama dawka podana peryferycznie nie. Centralna leptyna również represjonowała RNA stearoilo-CoA desaturazy-1 (SCD-1) i aktywność enzymatyczną, które zwiększały się w wątrobach myszy lipodystroficznych. Myszy aP2-nSREBP-1c homozygotyczne pod względem delecji SCD-1 znacznie zmniejszyły stłuszczenie wątroby, zwiększenie nasyconych kwasów tłuszczowych, zmniejszoną aktywność karboksylazy acetylo-CoA i obniżone poziomy malonylo-CoA w wątrobie. Pomimo zmniejszenia stłuszczenia wątroby myszy te pozostały cukrzykami. Krzywa dawka-odpowiedź leptyny wykazała, że leptyna podskórna poprawiała hiperglikemię i hiperinsulinemię u myszy P2-nSREBP-1c w dawkach, które nie zmieniały zasadniczo stłuszczenia wątroby lub aktywności enzymatycznej SCD wątroby. Leczenie leptyną w tej dawce poprawiło stymulowany insuliną receptor insuliny i fosforylację 2 substratu receptora insuliny (IRS-2), aktywność PI3K związaną z IRS-2 (3 i aktywność Akt w wątrobie. Łącznie dane te sugerują, że represja SCD-1 za pośrednictwem OUN przyczynia się do antytytoniowego działania leptyny. Lepeptoza wewnątrzkomórkowa poprawia homeostazę glukozy poprzez poprawę transdukcji sygnału insuliny w wątrobie, ale w tym przypadku efekt wydaje się być niezależny od SCD-1. Wprowadzenie Leptyna jest hormonem adypocytów, który moduluje równowagę energetyczną, metabolizm, oś podwzgórze-przysadka i funkcję immunologiczną (1, 2). Leptyna wzmaga również działanie insuliny, chociaż mechanizm leżący u jej podstaw nie został w pełni wyjaśniony (3. 5). Ostatnio okazało się, że leptyna jest wysoce skuteczna w leczeniu cukrzycy, oporności na insulinę i stłuszczenia wątroby związanym z ludzką lipodystrofią (6, 7). Leptyna wykazuje podobne działanie u gryzoni lipodystroficznych, w szczególności u transgenicznych myszy a2-nSREBP-1c. Zwierzęta te wyrażają skróconą, konstytutywnie aktywną postać czynnika transkrypcyjnego SREBP-1c pod kontrolą promotora aP2 specyficznego dla tkanki tłuszczowej i rozwijają lipodystrofię z bardzo niskim poziomem leptyny w osoczu, hiperfagią, masywnym gromadzeniem tłuszczu w tkankach obwodowych, hiperglikemią i hiperinsulinemią ( 8). U tych myszy obwodowe podanie leptyny koryguje nieprawidłowości metaboliczne związane z lipodystrofią (9). U myszy A-ZIP / F1, które mają inną postać lipoatrofii gryzoni, leptyna koryguje również oporność na insulinę i stłuszczenie wątroby, chociaż w wyższych dawkach (10, 11). U tych zwierząt, przeszczepy tłuszczu z WT, ale nie ob / ob, myszy również poprawiają ten stan, potwierdzając, że leptyna jest niezbędna dla przeciwcukrzycowych efektów przeszczepów tłuszczu (12, 13). Niedawno wykazano, że leptyna odwraca hiperglikemię i hiperinsulinemię związaną z Irsl (3-y, Irs3 (3). myszy lipoatralne (14). Stwierdzono, że leptyna działa bezpośrednio na wiele tkanek, w tym na mózg, mięśnie szkieletowe, serce i trzustkę. komórki (15. 18). Jednak obecnie nie ustalono ani miejsca, ani mechanizmu, dzięki któremu leptyna koryguje nieprawidłowości związane z lipodystrofią. Tutaj pokazujemy, że niskodawkowa leptyna icv koryguje nieprawidłowości metaboliczne związane z lipodystrofią. icv leptyna również stłumiła stearoilo-CoA desaturazę-1 (SCD-1) w wątrobach zwierząt lipodystroficznych. Udział SCD-1 w fenotypie cukrzycowym i steatotycznym myszy lipodystroficznych oceniano w krzyżówkach z myszami z niedoborem SCD-1 (3 (asebia). Badania te wykazały, że leptyna działa poprzez OUN w celu zmniejszenia poziomu RNA SCD-1 i poziomu aktywności w wątrobie, poprawiając w ten sposób stłuszczenie wątroby. Dalsze badania sugerują, że leptyna poprawia cukrzycę u myszy lipodystroficznych poprzez zależną od insuliny ścieżkę, która wydaje się być niezależna od jej wpływu na SCD-1 i stłuszczenie. Dane te identyfikują potencjalne miejsce i mechanizm, dzięki któremu działanie leptyny zmniejsza stłuszczenie, a także ma ważne implikacje dla działania leptyny na działanie insuliny. Metody Hodowanie i utrzymanie myszy. Myszy aP2-nSREBP-1c zakupiono w The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA). Samce aP2-nSREBP-1c (C57BL / 6J x tło SJL) krzyżowano z samicami C57BL / 6J. Samce aP2-nSREBP-1c i organizmy z miotu wytworzone z tego krzyża zastosowano w następujących badaniach. Myszy Asebia (abJ / abJ) zakupiono w The Jackson Laboratory. Przekroczyliśmy myszy abJ / abJ (podstawowe informacje są dostępne na http://www.informatics.jax.org/external/festing/mouse/docs/ABJ.shtml) na myszach aP2-nSREBP-1c w celu wygenerowania abJ / +; aP2 -nSREBP-1c mężczyźni; następnie samce krzyżowały się z samicami abJ / + w celu wytworzenia myszy abJ / abJ; aP2-nSREBP-1c i kontroli z miotu
[więcej w: koszt rezonansu magnetycznego, masaż nuru na czym polega, ciasto marchewkowe wegańskie ]
[patrz też: masaż leczniczy kręgosłupa, koszt rezonansu magnetycznego, dieta przyspieszająca metabolizm jadłospis ]