Miejsce i mechanizm działania leptyny w postaci gryzoni wrodzonej lipodystrofii ad 8

Podobnie, myszy ob / ob pozbawione PPAR. W wątrobie występuje znaczna redukcja trójglicerydów w wątrobie, przy jednoczesnym zachowaniu odporności na hiperglikemię i insulinę (42). Zatem obniżenie zawartości triglicerydów w wątrobie u myszy z lipodystrofią może samo w sobie nie być wystarczające do skorygowania ich cukrzycy. Ta możliwość jest również zasugerowana przez naszą obserwację, że leptyna może poprawiać cukrzycę i poprawiać wątrobową wrażliwość na insulinę u zwierząt lipodystroficznych w dawkach, które nie korygują stłuszczenia wątroby do poziomów WT. Leptyna może poprawić cukrzycę w lipodystrofii przez mechanizm zależny od insuliny lub niezależny od insuliny. Przedstawione tutaj dane potwierdzają tę pierwszą możliwość i sugerują, że leczenie leptyną poprawia transdukcję sygnału insuliny w wątrobie. Leptyna wzmaga fosforylację IRS-2, aktywność PI3K związaną z IRS-2 (3 i aktywność Akt w wątrobach myszy P2-nSREBP-1c. To działanie uwrażliwiające na insulinę w wątrobie wydaje się niezależne od SCD, ponieważ leptyna może poprawiać hiperglikemię i hiperinsulinemię w dawkach, które nie korygują ekspresji SCD-1 i aktywności enzymatycznej do poziomów WT. Sugeruje to, że inne geny lub szlaki regulowane przez leptynę są niezbędne do wywołania wrażliwości na insulinę przez leptynę. Obserwacja, że działanie insuliny jest poprawione przy dawce leptyny tak niskiej jak 50 ng / h może uprościć dalsze wysiłki w celu wyjaśnienia mechanizmu biochemicznego, ponieważ potencjalnie zakłócające działanie tego hormonu na poziomy triglicerydów i być może metabolizm lipidów nie są oczywiste przy tej dawce. Warto zauważyć, że wpływ przewlekłej leptyny na metabolizm glukozy opisany tutaj nieco różni się od ostrych skutków leptyny. We wcześniejszych badaniach wykazano, że leptyna aku- stycznie stymuluje metabolizm glukozy u myszy WT poprzez niezależny od insuliny mechanizm i gwałtownie zwiększa obrót glukozy u myszy ob / ob (5, 43). Podstawa tej różnicy jest nieznana, ale może odnosić się do zróżnicowanego wpływu tego hormonu na wątrobę przed wyczerpaniem zapasów glikogenu i po jego zakończeniu. W końcu zastosowaliśmy nowe podejście, które określa ilość podobieństw między dwiema parami próbek i oblicza istotność korelacji, aby porównać efekty centralnej i obwodowej leptyny. Ta analiza ujawniła niemal identyczny zestaw efektów ICV i podskórnej leptyny na ekspresję genu wątrobowego. Ten rodzaj analizy jest potencjalnie istotny w innych warunkach, w tym w patologii klinicznej, i na przykład może być wykorzystany do określenia istotności podobieństwa dwóch próbek guza. Analizy danych z mikromacierzy sugerują, że obwodowa leptyna ma wyraźny wpływ na ekspresję genów w mięśniach szkieletowych w porównaniu z leptyną centralną. Podczas gdy dane z wlewów leptyny CNS sugerują, że te działania nie są istotne dla działania leptyny, to fizjologiczne znaczenie tych różnic może być dalej badane przy użyciu myszy z specyficznym dla mięśnia nokautem receptora leptyny (15, 44). Wyniki te pokazały, że dla znacznej większości genów regulowanych przez leptynę w wątrobie, leptyna icv jest jeszcze silniejsza niż znacznie wyższa dawka obwodowej leptyny. Obejmuje to RNA dla kilku regulowanych genów SREBP-1c, które są na ogół represjonowane przez leptynę. Jednak w tym przypadku nie zaobserwowaliśmy zmiany poziomów RNA samego SREBP-1c. Jest jednak możliwe, że SREBP-1c jest regulowany na poziomie potranskrypcyjnym i że, jak wcześniej pokazano w tkance tłuszczowej, leptyna wpływa na ilość cięcia SREBP w wątrobie (45). Podsumowując, nasze odkrycia sugerują, że leptyna. Zdolność do poprawy zaburzeń metabolicznych myszy lipodystroficznych jest pośrednia przez OUN i że działanie leptyny w celu zmniejszenia stłuszczenia wątroby jest pośredniczone częściowo przez represję SCD-1. Obecne badanie bezpośrednio odnosi się do mechanizmu działania leptyny w leczeniu zespołu metabolicznego związanego z lipodystrofią i wyraźnie wyjaśnia mechanizm, dzięki któremu leptyna poprawia stłuszczenie wątroby, główny czynnik ryzyka rozwoju końcowego stadium choroby wątroby (46). Podczas gdy leptyna poprawia również cukrzycę związaną z lipodystrofią, jej działanie przeciwcukrzycowe wydaje się być niezależne od jej zdolności do hamowania tego enzymu, co jest zaletą, która zasługuje na dalsze badanie. Pełniejsze zrozumienie mechanizmu działania insuliny na działanie leptyny może mieć ważne implikacje w leczeniu cukrzycy. Wyniki te sugerują również, że leczenie leptyną może poprawić sygnalizację insuliny w innych warunkach. Chociaż lipodystrofia jest rzadkim schorzeniem, wielu pacjentów z HIV, którzy byli leczeni wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową, rozwinęło tę chorobę, a leczenie leptyną może również okazać się korzystne dla tego rosnącego problemu medycznego. Materiały uzupełniające Zobacz dodatkowe dane Podziękowania Podziękowania dla firmy S Wakil do dostarczania wysoko oczyszczonej syntazy kwasów tłuszczowych do pomiarów malonylo-CoA; A. Viale z Laboratorium Genomicznego Rdzenia w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w celu krytycznej dyskusji nad analizą danych Affymetrix i przetwarzaniem macierzy genowych układów Affymetrix; A. Pithart o pomoc w utrzymaniu zwierząt i operacjach; Z. Chen do dostarczania starterów i sond TaąMan; F. Quimby za pomoc w histologii; J. Montez za dostarczanie danych Affymetrix; W. Liedtke, S. Novelli, S. Pinto i B. Taneri do krytycznej lektury rękopisu; i S. Korres za pomoc w przygotowaniu manuskryptu. Praca ta była częściowo wspierana przez grant NIH RO1-DK62388 (dla JM Ntambi), Alberta Einsteina College of Medicine i Seaver Foundation for Bioinformatics (ND Socci), grant NIH MSTP GM07739 (dla P. Cohena) i grant NIH R01 -DK41096 (do JM Friedmana). Przypisy Konflikt interesów: JM Friedman otrzyma część honorariów od firmy Amgen Inc. (Thousand Oaks, Kalifornia, USA), kiedy i gdy leptyna stanie się produktem komercyjnym. Żaden z pozostałych autorów nie jest zainteresowany finansowaniem leptyny ani wynikami opublikowanymi w tym raporcie. Zastosowano niestandardowe skróty: stearoilo-CoA desaturase-1 (SCD-1); karboksylaza acetylo-CoA (ACC); substrat receptora insulinowego (IRS).
[patrz też: mleko w proszku dla dzieci, centermed słoneczna tarnów, dieta przyspieszająca metabolizm jadłospis ]
[przypisy: najlepsza odzywka do rzes, masaż leczniczy kręgosłupa, koszt rezonansu magnetycznego ]