Miejsce i mechanizm działania leptyny w postaci gryzoni wrodzonej lipodystrofii ad 7

Górny panel pokazuje reprezentatywne wyniki analizy immunoblotowej, a w dolnym panelu każdy słupek przedstawia średnią obliczoną na podstawie dwóch niezależnych eksperymentów. IB, immunoblot; IP, immunoprecypitacja; PY, fosfo-tyrozyna; Fosforan PI (3) P, PI (3). Dyskusja Leptyna ma silne działanie przeciwcukrzycowe i antyperspatotyczne w lipodystrofii człowieka i gryzoni (6, 9). Nasze odkrycia silnie sugerują, że efekty metaboliczne leptyny i jej działania na ekspresję genów wątroby w lipodystrofii są pośrednie poprzez CNS. Wniosek ten jest zgodny z danymi uzyskanymi w wyniku leczenia icv u myszy z niedoborem leptyny ob / ob i myszy WT (31). Ponadto myszy z specyficznym dla neuronu nokautem receptora leptyny są otyłe i rozwijają się stłuszczenie wątroby, podczas gdy myszy z specyficznym dla wątroby nokautem nie są otyłe i nie rozwijają się stłuszczenie wątroby (15). Powyższy wniosek jest również zgodny z wcześniejszymi badaniami wykazującymi, że OUN odgrywa ważną rolę w regulacji homeostazy glukozy (32). Kilka ostatnich doniesień sugeruje, że leptyna może wywierać bezpośredni wpływ na tkanki obwodowe. Leptyna zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), która z kolei fosforyluje i dezaktywuje ACC (16). Stwierdzono także, że leptyna aktywuje utlenianie kwasów tłuszczowych w sercu niezależne od aktywacji AMPK (17). Czy w wątrobie sugeruje się leptynę w celu zwiększenia utleniania kwasów tłuszczowych przez mechanizm zależny od PPAR. (33). Podczas gdy nasze wyniki nie wykluczają możliwości, że bezpośrednie działania leptyny na tkanki obwodowe, takie jak mięśnie, mogą przyczynić się do jej działania w lipodystrofii, działania te nie są wymagane do poprawy metabolicznej obserwowanej po leczeniu leptyną, ponieważ nieprawidłowości w aP2-nSREBP-1c myszy skorygowano za pomocą centralnego podawania leptyny w dawkach, które nie mają wpływu na poziom leptyny w osoczu. Ostatnie dane sugerują, że leptyna zmniejsza otyłość i zawartość trójglicerydów w wątrobie, częściowo poprzez redukcję mRNA SCD-1 i aktywności enzymatycznej (19, 34). Nasze dane są zgodne z możliwością, że działanie leptyny na korygowanie stłuszczenia wątroby w lipodystrofii jest również pośredniczone, przynajmniej częściowo, przez hamowanie SCD-1. Tak więc niedobór SCD-1 znacznie poprawia stłuszczenie wątroby u zwierząt lipodystroficznych. U transgenicznych myszy aP2-nSREBP-1c zarówno poziom mRNA SCD-1, jak i aktywność enzymatyczna były zwiększone w stosunku do kontroli WT, a leczenie leptyną icv znacząco zmniejszało poziomy mRNA SCD-1 i aktywność enzymatyczną. Sugeruje to, że sygnały eferentne z OUN są zdolne do represji tego enzymu. Wcześniej wykazano, że nasycone kwasy tłuszczowe acylo-CoA mogą hamować ACC, efekt, który obniżyłby poziom komórkowych malonylo-CoA (35, 36). Spodziewano się, że obniżenie malonylo-CoA będzie dezagresować działanie palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT-1), enzymu ograniczającego szybkość importu mitochondriów i utleniania kwasów tłuszczowych (37). Przedstawione tutaj dane sugerują ponadto, że represja SCD-1 jest związana ze zmniejszonym poziomem aktywności enzymatycznej ACC i zmniejszonymi poziomami malonylo-CoA, co z kolei działało by usunąć represję CPT-1 i zwiększyć import kwasów tłuszczowych i. -Oksydację. w mitochondriach. Inne mechanizmy mogą również przyczyniać się do antytepotycznego działania niedoboru tego enzymu. Podczas gdy szlaki CNS i sygnały eferentne odpowiedzialne za represję SCD-1 przez leptynę są nieznane, niektóre z efektów leptyny mogą być mediowane przez represję neuropeptydu Y (NPY). Wiadomo, że leptyna hamuje ekspresję genu NPY w podwzgórzu, a infuzje NPY indukują aktywność ACC ACC, jak również inne geny lipogenne (38). Ostatnio wykazano, że ekspresja genu SCD-1 jest zmniejszona u myszy MCH3 / y, ob / ob, co sugeruje, że wpływ leptyny na ekspresję SCD-1 może również być zależny od regulacji hormonu koncentrującego melaninę (MCH) w bocznej podwzgórze (39). Ostatnio wykazano, że iniekcje icv MTII (agonista receptora melanokortyny) zmniejszają ekspresję SCD-1, co sugeruje, że leptyna represjonuje SCD-1 przez receptory melanokortyny (40). Podczas gdy niedobór SCD-1 zmniejsza stłuszczenie wątroby w wątrobie u myszy z lipodystrofią, zwierzęta te pozostają ciężko chore na cukrzycę. Sugeruje to, że działanie przeciwcukrzycowe leptyny nie jest po prostu wynikiem jego zdolności do obniżania poziomów triglicerydów w tkankach obwodowych. Nadal jest jednak możliwe, że inne ugrupowania lipidowe, które modulują wrażliwość na insulinę pozostają niezmienione w nieobecności SCD-1 (41). Rezydualna cukrzyca myszy abJ / abJ; aP2-nSREBP-1c jest zgodna ze stwierdzeniem, że karmienie parzyste myszy transgenicznych a2-nSREBP-1c znacznie obniża poziom triglicerydów w wątrobie do prawie prawidłowych poziomów, podczas gdy myszy pozostają cukrzykami (9).
[przypisy: łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów, techniki mma, mma core ]
[więcej w: techniki mma, kimura chwyt, łojotokowe zapalenie skóry głowy wypadanie włosów ]