Chimeryzm mieszany i tolerancja bez napromieniowania całego ciała w dużym modelu zwierzęcym

Mieszany chimeryzm hematopoetyczny może zapewniać leczenie pacjentom z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi i może tolerować pacjentów na alloprzeszczepy narządów bez wymagającej przewlekłej immunosupresji. Jednak toksyczność zwykłych trybów kondycjonowania ograniczyła kliniczne zastosowanie tego podejścia. Schematy te na ogół obejmują pewien poziom naświetlania całego ciała (WBI), który, jak się sądzi, ułatwia zaszczepienie albo przez zrobienie miejsca dla hematopoetycznych komórek macierzystych dawcy albo przez zapewnienie wystarczającej immunosupresji gospodarza, aby umożliwić komórkom dawcy wszczepienie się. W tym przypadku ustaliliśmy mieszany chimeryzm zarówno na małych, jak i na głównych barierach zgodności tkankowej u świń, stosując wysokie dawki komórek macierzystych krwi obwodowej przy braku WBI. Po ustanowieniu mieszanego chimeryzmu, dopasowany pod względem antygenów leukocytów (dopasowane do SLA) przeszczepy skóry dawcy były tolerowane i utrzymywane przez dłuższy czas, podczas gdy skórka dopasowana do SLA trzeciej strony została odrzucona natychmiast. Dobrane do dawcy alloprzeszczepy nerki zostały również zaakceptowane bez dodatkowej immunosupresji. Ze względu na niską toksyczność to podejście ma potencjał w szerokim zakresie zastosowań klinicznych. Nasze dane mogą wskazywać, że nisze do wszczepiania komórek macierzystych są wypełniane przez masowe działanie i że WBI, który służy do opróżniania niektórych z tych nisz, można pominąć, jeśli inokulum dawcy jest wystarczająco duże i jeśli zostanie osiągnięte odpowiednie zmniejszenie limfocytów T gospodarza przed przeszczepem. . Wprowadzenie Istnieje wiele sytuacji klinicznych, w których przeszczep szpiku kostnego (BMT) może być leczeniem z wyboru. Jednak standardowe schematy preparatywne dla BMT zazwyczaj obejmują napromieniowanie całego ciała (WBI) w celu wytworzenia przestrzeni (1) lub dostatecznej immunosupresji (2) w przypadku wszczepienia szpiku kostnego. Takie schematy są tak toksyczne same z siebie, że niewielu pacjentów oferuje taką opcję, dopóki nie są spóźnieni w przebiegu choroby. Te sytuacje obejmują pacjentów z hemoglobinopatiami, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa i talasemia (3-5), jak również pacjenci z niewydolnością narządu końcowego, którzy mogą być leczeni za pomocą allogenicznego przeszczepu narządu bez powikłań długotrwałej immunosupresji, jeśli może być tolerancyjny przez BMT (6, 7). Z tego powodu ostatnie badania w tym laboratorium były ukierunkowane na opracowanie środków do ustalenia mieszanego chimeryzmu hematopoetycznego przy użyciu nie mizoablacyjnego i względnie nietoksycznego trybu kondycjonowania. U myszy długoterminowe przeszczepienie krwiotwórcze zostało osiągnięte u nieodnotowanych biorców przez wstrzyknięcie dużych dawek syngenicznego szpiku kostnego (8, 9). Niedawno podejście to zostało rozszerzone na osiągnięcie zaszczepienia krwiotwórczego i specyficznej dla dawcy tolerancji w całej barierze MHC z zastosowaniem subletalnego naświetlania (10) lub bez mielosupresyjnego warunkowania gospodarza, przez zastosowanie zubożających mAb ., miejscowych napromieniowań grasicy i bardzo wysokich dawki niedopasowanych MHC komórek szpiku kostnego (11). Te wyniki są niezwykle obiecujące dla naszych celów klinicznych. Jednakże, z różnych powodów, wszczepienie może być łatwiejsze do osiągnięcia u myszy niż u dużych zwierząt i ludzi, a wiele schematów, które odniosły sukces u myszy, nie było skutecznych klinicznie (12-15). Testowanie w dużym modelu zwierzęcym ma zatem kluczowe znaczenie dla rozszerzenia tego niemikelosupresyjnego podejścia do ustanowienia hematopoetycznego chimeryzmu dla przeszczepu ludzi. Wykazano stabilną mieszaną chimeryzację po BMT u psów, stosując antygen identyczny do leukocytów (SLI) identyczny (DLA-identyczny) (2, 16). Niedawno udało nam się również ustalić stabilny mieszany chimeryzm w dopasowanych do antygenu świńskich leukocytach (dopasowanych do SLA) barierach w subletalnie napromienionej miniaturowej świni (17). Do chwili obecnej nie osiągnięto mieszanego chimeryzmu w odniesieniu do pełnych barier MHC w dużych modelach zwierzęcych bez znaczącej supresji szpiku. W niniejszym badaniu wydłużyliśmy nasz protokół niemonośluzowy, czyniąc go niemuzelosupresyjnym, poprzez wyeliminowanie WBI ze schematu kondycjonowania stosowanego do umożliwienia przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Transplantacje przeprowadzono w przypadku różnych niezgodności głównych antygenów zgodności tkankowej, jak również w niedopasowaniu antygenu o mniejszej zgodności tkankowej, z zastosowaniem wysokich dawek komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) jako źródła komórek krwiotwórczych. Tolerancja została potwierdzona u tych zwierząt przez przeszczepienie skóry lub przeszczepienie alloprzeszczepów nerkowych dobranych dawcy. Metody Zwierzęta. Dawcy transplantacji i biorcy zostali wybrani z naszego stada MGH częściowo wsobnej, miniaturowej świń zdefiniowanej przez MHC. Dawcy PBSC mieli 4. 8 miesięcy i ważyli 30. 50 kg. Odbiorcy mieli 8-12 tygodni i ważyli 5. 15 kg
[hasła pokrewne: ankos zapasy warszawa, ciasto marchewkowe wegańskie, mma core ]
[podobne: fundacja dzieciom zdążyć z pomocą logowanie, masaż nuru na czym polega, nr na pogotowie ratunkowe ]