Chimeryzm mieszany i tolerancja bez napromieniowania całego ciała w dużym modelu zwierzęcym ad 8

Oprócz swojej roli w zapobieganiu GvHD, CyA może również pomóc w ułatwieniu wszczepienia, zapobiegając w ten sposób szczątkowym dojrzałym komórkom T między tymocytami gospodarza, powodując intratymiczne odrzucenie komórek dawcy (patrz dalej). Nasze dane są zgodne z wcześniejszymi badaniami mysimi i niedawnymi badaniami na psach, wskazującymi, że przestrzeń szpiku kostnego nie jest bezwzględnym wymogiem dla wszczepienia komórek limfo-polemoponowych (2, 8, 9, 11). Jednakże znaczenie TI jako części schematu preparatywnego sugeruje, że przestrzeń grobowa lub eliminacja alloreaktywności grasicy jest absolutnym wymogiem dla osiągnięcia wszczepienia niedopasowanego MHC szpiku, co jest również potwierdzone przez poprzednie dane u myszy (1, 9, 48, 49). Tak więc, u jednego z dwóch zwierząt leczonych tylko 700 cGy TI, początkowe wszczepienie zostało utracone wkrótce po leczeniu CyA, które przerwano w dniu 30, a u drugiego zwierzęcia wszczepienie było bardziej trwałe, ale mimo to nie tak stabilne jak u zwierząt. leczonych 1000 cGy TI. Doszliśmy do wniosku, że w przypadku niezgodnej z MHC rekonstytucji może być konieczna dodatkowa TI, ponieważ wiadomo, że zubożenie zależne od przeciwciał jest mniej skuteczne w grasicy niż obwodowo (1, 22). Gdy TI zwiększono do 1000 cGy, uzyskano tę samą całkowitą dawkę grasicy otrzymaną w niemomatowych protokołach z 300 cGy WBI plus 700 cGy TI (1). W tym ustawieniu obaj odbiorcy jednego haplotypu MHC-Mismched enger trafili. Na miejsca immunologiczne oprócz grasicy może wpływać TI po podaniu. Miejsca te niewątpliwie obejmowałyby tkankę szpiku w pobliskich żebrach, kręgach i mostku, a także krew recyrkulującą przez pole radioterapii podczas napromieniania. To dodatkowe napromienianie może potencjalnie wpływać na wszczepienie poprzez tworzenie przestrzeni szpiku lub w pewnym stopniu tłumienie układu odpornościowego. Jednak te efekty, jeśli są obecne, są wyraźnie znacznie mniej mielosupresyjne i immunosupresyjne niż te w WBI. Zatem, w przeciwieństwie do biorców subletalnego WBI (17), żadne ze zwierząt otrzymujących TI bez WBI nie wymagało żadnego wsparcia krwi ani nie rozwinęło żadnych oznak niedoboru odporności po transplantacji. Ostatnie dane na myszach pokazują, że blokowanie kostymulacyjne przeciwciałami CTLA4Ig i / lub anty-CD40L może umożliwić trwałe przeszczepienie bez TI, prawdopodobnie dlatego, że blokowanie kostymulacyjne eliminuje potrzebę całkowitego wyczerpania limfocytów T (50). W związku z tym możemy być w stanie wyeliminować całe napromienianie z reżimu preparatywnego poprzez włączenie blokady kostymulacyjnej do naszego schematu bez WBI, a badania wzdłuż tych linii są obecnie w toku. Jedno zwierzę w tym badaniu wykazało przedłużone przeżycie przeszczepu skóry dawcy po dopasowaniu MHC do infuzji PBSC, z ostatecznym odrzuceniem przeszczepu skóry do dnia 45. Jednakże, zwierzę to jednak utrzymywało chimeryzm mieszany obwodowo i grasicy i zaakceptowało przeszczep serca od tego samego dawcy. (51). Dane te sugerują, że pomimo indukcji centralnej tolerancji przez PBSC dawcy u tego zwierzęcia antygeny specyficzne dla skóry, na które biorca nie był tolerowany przez PBSC były obecne na przeszczepie skóry dawcy. Drugie zwierzę testowane w ten sam sposób wykazało trwałe przeżycie skóry dawcy. Dane te są zgodne z tym, co wiadomo na temat antygenów skórnych u myszy (52-54). Ponieważ jest prawdopodobne, że tylko kilka alleli dla takich antygenów specyficznych dla skóry występuje w naszym stadzie świń, niektóre zwierzęta mogły dzielić wspólne allele przez przypadek, a zatem pewien procent chimerycznych zwierząt może oczekiwać akceptacji przeszczepów skóry, podczas gdy inni by odrzucili. Temat specyficznych dla skóry antygenów u miniaturowej świni zostanie omówiony szczegółowo w innym miejscu (Y. Fuchimoto, manuskrypt w przygotowaniu). Zdolność do uzyskania wszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych bez WBI ma wiele zalet w zastosowaniach klinicznych. Wcześniejsze badania u świń miniaturowych, stosując WBI jako część schematu preparatywnego, powodowały pancytopenię w ciągu pierwszych 2 tygodni po podaniu szpiku kostnego, wymagając wsparcia produktu krwiopochodnego (55). Podobne wsparcie dla produktów krwi jest wymagane w większości dużych modeli zwierzęcych BMT, a także u ludzi (31, 56, 57). Jednakże, jak widać w niniejszych badaniach, gdy przeszczepienie i mieszany chimeryzm uzyskuje się bez WBI, zwierzęta biorcy nie rozwijają wystarczającej pancytopenii, aby wymagać wsparcia produktu krwionośnego. Chociaż ryzyko pancytopenii jest dopuszczalne w leczeniu nowotworów hematologicznych, stanowią one poważną przeszkodę w stosowaniu BMT w leczeniu chorób mniej bezpośrednio zagrażających życiu, takich jak hemoglobinopatie Podobnie, jeśli indukcja tolerancji za pomocą BMT była możliwa bez znaczącej supresji szpiku, nasze dane wskazują, że ten protokół może mieć zastosowanie w leczeniu końcowej niewydolności narządowej w wyniku przeszczepu narządu. Dlatego uważamy, że rozszerzenie. WBI. podejście do ustanawiania mieszanego chimeryzmu poprzez bariery MHC może mieć ważne implikacje w leczeniu tych chorób nie zagrażających życiu poprzez rekonstytucję krwiotwórczą. Podziękowania Autorzy dziękują T. Kawai i B. Nikolic za krytyczną recenzję manuskryptu; A. Griesemer, A. Hansen i K. Allison dla specjalistycznej opieki nad zwierzętami; J. Sachs do pomocy redakcyjnej; i LA Bernardo za pomoc w przygotowaniu manuskryptu. Autorzy uznają także McGaw, Inc. za hojne dostarczenie FreAmine III 10%, Lloyd Pharmaceuticals za dostarczenie ksylazyny, Abbott Laboratories za dostarczenie Ancef i Liposyn III 20%, Ortho-McNeil Pharmaceuticals za dostarczenie Ofloxinu i Novartis Pharmaceuticals za dostarczenie Neoral Oral Soln. Praca ta była częściowo wspierana przez National Institutes of Health (przyznaje 5RO1 AI-39755 i 2PO1 HL-18646) oraz Yates Charitable Foundation. Footnotes Obecny adres Yasushi Fuchimoto to: Tokyo Metropolitan Kiyose Children s Hospital w Tokio, Japonia. Obecny adres Akiry Shimizu to: Departament Patologii, Nippon Medical School, Tokio, Japonia. Yasushi Fuchimoto i Christene A. Huang w równym stopniu przyczyniły się do tej pracy.
[podobne: ciasto z truskawkami moje wypieki, masaż nuru na czym polega, zapytaj trenera ]
[więcej w: centermed słoneczna tarnów, fundacja dzieciom zdążyć z pomocą logowanie, masaż nuru na czym polega ]