białko c-Fos jako cel przeciwsteoblastogennego działania witaminy D i synteza nowych analogów ad 6

Dokładny powód tego kontrastującego wpływu 1. 25 (OH) 2D3 na resorpcję kości nie jest obecnie jasny. Wiadomo, że (j, 25 (OH) 2D3 w wysokich stężeniach indukuje ekspresję RANKL w komórkach zrębowych / osteoblastycznych in vitro, co zakłada się, że sprzyja osteoklastogenezie. W ostrym kontraście, jak wykazano w obecnym badaniu, (3, 25 (OH) 2D3 może działać na hematopoetyczne komórki linii i silnie hamować ich różnicowanie w dojrzałe osteoklasty. Pokazano również, że (3, 25 (OH) 2D3 hamuje różnicowanie osteoklastów z ludzkich PBMC (29). My (7, 8, 30) i inni (31) wcześniej informowaliśmy, że gdy hormon witaminy D jest podawany in vivo w dawkach farmakologicznych w modelach zwierzęcych z nadmierną resorpcją kości, to faktycznie zmniejsza liczbę osteoklastów i hamuje resorpcję kości. Zostało to udowodnione w niedawnym badaniu klinicznym, w którym ED-71, analog witaminy D, zmniejszył marker resorpcji kości i zwiększoną BMD u pacjentów z osteoporozą z natywną suplementacją witaminą D3 (32). Można sobie zatem wyobrazić, że in vivo działanie przeciwsteostlastogenne poprzez VDR w komórkach krwiotwórczych może przeważać nad działaniem pro-osteoklastogennym przez komórki zrębu, co prowadzi do zmniejszenia netto resorpcji kości. W rzeczywistości nie udało się znaleźć wzrostu ekspresji RANKL in vivo, nawet gdy podawano toksyczne dawki (3, 25 (OH) 2D3, które indukowały jawną hiperkalcemię (9). Inni donieśli, że (3, 25 (OH) 2D3 w pewnym zakresie dawek hamuje indukowaną przez parathormon hormonalną (wywołaną PTH) ekspresję RANKL w kościach szczurów z usuniętym tarczycy (31). Alternatywnie, w stanach patologicznych z podwyższoną resorpcją kości, sygnalizacja VDR może być obniżona w komórkach zrębu / osteoblastu, w stosunku do komórek hematopoetycznych, które maskowałyby pro-osteoklastogenne działanie witaminy D. Potrzebne są dalsze badania, aby określić względny wkład komórki zrębowe versus komórki krwiotwórcze do regulacji in vivo resorpcji kości przez VDR. Głównym działaniem witaminy D jest stymulacja wchłaniania wapnia przez jelita; i uważa się, że terapeutyczne działanie witaminy D na kości, czy to aktywnej, czy zwykłej witaminy D, jest pośrednie, poprzez stymulację absorpcji wapnia w jelitach, korektę ujemnego bilansu wapnia i normalizację utrzymującego się wydzielania PTH często obserwowanego u pacjentów w podeszłym wieku ( 33). W celu uzyskania wglądu w rolę supresji PTH w działaniu witaminy D na kościach, wcześniej badaliśmy wpływ 1, 25 (OH) 2D3 i jego analogu [22-oksa-1 (3, 25 (OH) 2D3] o resorpcji kości u szczurów z przytarczycami poddanych hiperkalcemii ze stałym wlewem białkowym związanym z PTH (34). Pod tymi zaciskami. PTH. obserwowano, że (3, 25 (OH) 2D3 i 22-oksa-1, a, 25-dihydroksywitamina D3 były zdolne do hamowania resorpcji kości (34). Zgodnie z powyższymi ustaleniami, w tym badaniu wykazaliśmy, że hormon witaminy D działa bezpośrednio na komórki krwiotwórcze w szpiku kostnym, poprzez VDR wyrażany w progenitorach osteoklastów linii monocytów / makrofagów, hamując w ten sposób ich końcowe różnicowanie w dojrzałe osteoklasty. Tak więc komórki krwiotwórcze, które otrzymują sygnał RANKL przez receptor RANK, są ważnymi komórkami docelowymi działania witaminy D in vivo. Następnie zbadaliśmy mechanizm, za pomocą którego l, 25 (OH) 2D3 moduluje program rozwojowy krwiotwórczych komórek prekursorowych i hamuje ich różnicowanie w dojrzałe osteoklasty. Proces ten jest ściśle regulowany przez sygnały zewnątrzkomórkowe, w tym RANKL jako niezbędna cytokina, jak również przez negatywne regulatory, takie jak OPG i inne cząsteczki hamujące (35, 36). Nasze odkrycia, że 1. 25 (OH) 2D3 hamowały resorpcję kości u myszy bez OPG wykluczają możliwość, że antyresorpcyjne działanie odbywa się za pośrednictwem OPG. Jest również mało prawdopodobne, aby (3, 25 (OH) 2D3 zakłócało wiązanie RANKL z jego receptorem RANK i hamowało jego ogólną sygnalizację, ponieważ niektóre sygnały wewnątrzkomórkowe aktywowane poniżej RANK, takie jak kinaza IkB i JNK, nie uległy zmianie. 1, 25 (OH) 2D3. Zamiast tego, nasze dane sugerują, że spośród znanych cząsteczek sygnałowych zaangażowanych w rozwój osteoklastów poniżej receptora RANK, białko c-Fos jest kluczową cząsteczką docelową VDR. Ponadto nasze eksperymenty ujawniły, że obniżenie poziomu białka c-Fos miało miejsce jedynie przy niewielkim spadku jego poziomu mRNA. Wzięte razem z wynikami eksperymentów z oznaczaniem impulsów, odkrycie to sugeruje, że VDR, klasycznie postrzegany jako czynnik transkrypcyjny, hamuje translację białka c-Fos, chociaż podstawowy mechanizm molekularny pozostaje nieuchwytny
[patrz też: dieta przyspieszająca metabolizm jadłospis, czarna porzeczka odmiany, mma core ]
[podobne: goździki właściwości lecznicze, mleko w proszku dla dzieci, centermed słoneczna tarnów ]